Использование антидепрессантов связано с повышенным риском развития микрокровоизлияний

Предпосылки и цели исследования. Серотонин-специфические антидепрессанты могут повышать риск развития неблагоприятных геморрагических событий. В ранее проведенном поперечном исследовании мы не обнаружили связи между приемом антидепрессантов и наличием субклинических церебральных кровоизлияний. В настоящем продольном исследовании мы изучили связь между приемом антидепрессантов и повышенным риском развития новых субклинических церебральных микрокровоизлияний. Методы. В общей сложности 2559 участникам популяционного исследования Rotterdam Study в возрасте 45 лет и старше без исходного наличия микрокровоизлияний дважды выполняли магнитно-резонансную томографию головного мозга в период с 2005 по 2013 г. (средний интервал времени 3,9 года; стандартное отклонение [СО]=0,5) с целью определения частоты развития микрокровоизлияний. Прием антидепрессантов (да/нет) оценивали в период между проведением первоначального и повторного обследований. При проведении дополнительных анализов антидепрессанты классифицировали на препараты с низким, средним или высоким сродством к транспортеру серотонина, а также на селективные или неселективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Мы использовали многофакторные модели логистической регрессии для изучения связи между приемом антидепрессантов и развитием микрокровоизлияний. Результаты. Использование антидепрессантов было ассоциировано с более высокой заболеваемостью церебральными микрокровоизлияниями (отношение шансов [ОШ]=2,22, 95% доверительный интервал [ДИ] от 1,31 до 3,76), чем при отсутствии приема антидепресантов. При стратификации по сродству к транспортеру серотонина, применение антидепрессантов с промежуточным сродством к транспортеру серотонина было ассоциировано с повышенным риском развития новых микрокровоизлияний (ОШ=3,07, 95% ДИ от 1,53 до 6,17). Наконец, применение селективных и неселективных ингибиторов обратного захвата серотонина было в равной степени ассоциировано с повышенной заболеваемостью микрокровоизлияниями. Выводы. Использование антидепрессантов было ассоциировано с повышенным риском развития микрокровоизлияний. Полученные результаты могут свидетельствовать в пользу выводов ранее проведенных клинических исследований, согласно которым у лиц, принимающих антидепрессанты, повышается риск развития внутричерепных и экстракраниальных кровоизлияний.

Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что биологические эффекты антидепрессантов [1] предрасполагают к повышению риска развития неблагоприятных симптомных геморрагических событий, таких как желудочно-кишечные кровотечения и внутримозговые кровоизлияния [2–4]. Поскольку даже развитие симптомных кровотечений не всегда признается и регистрируется, то вполне вероятно, что количество субклинических и, таким образом, не распознанных кровоизлияний гораздо больше, и симптомные кровотечения и кровоизлияния являются лишь верхушкой айсберга [5]. Это соответствует выводу, что частота развития внутричерепных микрокровоизлияний в исследовании Rotterdam Study значительно выше, чем частота развития инсульта.

В головном мозге снижение активации тромбоцитов в результате применения антиагрегантов было ассоциировано с высокой распространенностью субклинических микрокровоизлияний [6]. Возникает вопрос, имеют ли антидепрессанты сопоставимое влияние на функцию тромбоцитов, т.к. было показано, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) блокируют обратный захват серотонина тромбоцитами и уменьшают содержание серотонина в тромбоцитах, что может привести к нарушению агрегации и увеличению времени свертывания крови [7, 8]. В ранее проведенном исследовании мы продемонстрировали, что, согласно результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, в общей популяции прием антидепрессантов с высоким сродством к серотонину ­не был ассоциирован с повышением частоты развития субклинических церебральных микрокровоизлияний [9].­

Однако ограничением указанного исследования был его поперечный дизайн. Таким образом, в настоящем исследовании мы изучили связь между использованием антидепрессантов (и степенью их ингибирования обратного захвата серотонина) и развитием церебральных микрокровоизлияний.

МЕТОДЫ

Участники

Это исследование было проведено в рамках исследования Rotterdam Study, крупного проспективного поуляционного когортного исследования [10]. В исследовании принимали участие 14 926 участников, и в нем­ изучали распространенность, заболеваемость и факторы риска развития заболеваний в стареющей популяции. Исследование начали в 1990 г., и после исходного обследования последующие обследования проводили каждые 4–5 лет, в т.ч. опросы, выполняли большое количество разнообразных анализов и МРТ головного мозга [10, 11]. Исследование Rotterdam Study было одобрено Комитетом по медицинской этике Erasmus MC, Министерством здравоохранения, благосостояния и спор­та Нидерландов, реализуя Wet Bevolkingsonderzoek: ERGO (Population Studies Act: Rotterdam Study).

В настоящее исследование мы включили 3054 участников, которые обслуживались в одной из аптек в географическом регионе проведения исследования и прошли исходное и повторное МРТ-исследование головного мозга в период с августа 2005 по июль 2013 г. Участников с микрокровоизляниями на исходной МРТ исключили (N=495), в связи с чем для анализа использовали данные 2559 лиц.

Антидепрессанты

Аптечные формуляры были доступны с 1991 г., и из них можно было получить информацию о дате назначения антидепрессантов, количестве упаковок препарата, прописанной суточной дозе препарата, а также о коде препарата по анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации. Экспозицией считали длительность приема антидепрессантов в период между исходной ­и повторной МРТ головного мозга, незав...

С. Акоудад, Н. Аартс, Р. Ноордам, М.А. Икрам, Г. Таимейер, А. Хофман, Б.Г. Страйкер, М.В. Вернооидж, Л.Е. Виссер