Использование антикоагулянтов и клинические исходы после тяжелых кровотечений на фоне применения дабигатрана или варфарина при фибрилляции предсердий

Предпосылки и цель исследования. Данных о клинических исходах, связанных с возобновлением антикоагулянтной терапии после кровотечений при фибрилляции предсердий, мало. При проведении настоящего исследования преследовали 2 цели: во-первых, изучение частоты проведения антикоагулянтной терапии после первого тяжелого кровотечения на фоне применения варфарина или дабигатрана, ­
и, во-вторых, сравнение показателей эффективности и безопасности лечения у пациентов, прекративших принимать антикоагулянты после тяжелого кровотечения, и пациентов, возобновивших использование варфарина или дабигатрана. Методы. В базе данных Medicare Part D при изучении данных за период с 2010 по 2012 г. мы выявили пациентов с фибрилляцией предсердий, которые перенесли тяжелое кровотечение на фоне применения варфарина (n=1135) или дабигатрана (n=404), и разделили их на 2 группы в зависимости от статуса приема антикоагулянтов после развития кровотечения. За пациентами вели наблюдение до момента развития ишемического инсульта (ИИ), повторного кровотечения или летального исхода в период до 31 декабря 2012 г. включительно. Мы построили модели логистической регрессии для оценки факторов, влияющих на возобновление антикоагулянтной терапии, и модели пропорциональных рисков Кокса для сравнения комбинированного риска развития ИИ и смерти от всех причин, и риска развития повторных кровотечений между пациентами различных групп лечения. Результаты. Возобновление приема варфарина (отношение рисков [ОР]=0,76, 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,59 до 0,97) или дабигатрана (ОР=0,66, 95% ДИ от 0,44 до 0,99) было ассоциировано с более низким комбинированным риском развития ИИ и смерти от всех причин, чем прекращение антикоагулянтной терапии. Частота развития повторных кровотечений была выше у пациентов, которым после развития кровотечения назначали варфарин, чем у пациентов, принимавших дабигатран (ОР=2,31, 95% ДИ­
от 1,19 до 4,76) или у пациентов, прекративших применение антикоагулянтов (ОР=1,56, 95% ДИ от 1,10 до 2,22), но не отличалась ­
у пациентов, возобновившими использование дабигатрана и прекратившими прием антикоагулянтов (ОР=0,65, 95% ДИ от 0,32 до 1,33). Выводы. Применение дабигатрана было ассоциировано с более благоприятным соотношением риск/польза, чем применение варфарина и прекращение антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших тяжелое кровотечение.

Проведение антикоагулянтной терапии снижает риск развития инсульта, ассоциированного с наличием фибрилляции предсердий (ФП) на ≈60% [1]. Тем не менее на фоне применения антикоагулянтов существует риск развития неблагоприятных событий, самым значимым из которых является кровотечение. Оптимальное ведение пациентов с ФП после перенесенного тяжелого кровотечения остается сложной задачей, поскольку существуют конкурирующие риски на фоне возобновления или прекращения антикоагулянтной терапии: у пациентов, перенесших тяжелое кровотечение, повышен риск развития повторного кровотечения [2], однако в случае отказа от возобновления антикоагулянтной терапии у них также возрастает риск развития тромбоэмболических событий [3–6]. Неопределенность относительно решения о назначении антикоагулянтов после развития кровотечения является клинически значимой, в частности потому, что у пациентов одинаково значительно повышен риск развития и кровотечения, и инсульта [2, 7].

В ранее проведенных исследованиях по изучению клинических исходов у пациентов, возобновивших или прекративших применение антикоагулянтов после развития тяжелого кровотечения, обнаружили, что возобновление антикоагулянтной терапии было ассоциировано с более низким риском развития тромбоэмболических событий, но более высоким риском развития геморрагических осложнений [3–6]. Тем не менее при сравнении клинических исходов между двумя группами пациентов в этих исследованиях не учитывали тип назначенного антикоагулянта, а использовали данные, которые были доступны до появления на фармацевтическом рынке пероральных антикоагулянтов – не антагонистов витамина К [3–6]. Этот тип антикоа­гулянтов значительно отличается от хорошо известного варфарина по таким показателям, как отсутствие потребности в постоянном мониторинге показателей коагуляции, низкий риск развития внутричерепных кровоизлияний (ВЧК), схема назначения и профиль геморрагических осложнений [8]. Следовательно, клинические исходы, ассоциированные с возобновлением антикоагулянтной терапии после тяжелого кровотечения, могут отличаться у пациентов, получавших варфарин, и пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты – не антагонисты витамина К. Следовательно, важно отдельно оценивать риск развития инсульта и повторных кровотечений в группах пациентов, возобновивших антикоагулянтную терапию варфарином, принимающих другой тип антикоагулянтов или вовсе прекращающих прием антикоагулянтов.

Таким образом, наша работа преследовала 2 цели: во-первых, изучение принципов назначения пероральных антикоагулянтов после развития тяжелого кровотечения на фоне применения дабигатрана или варфарина и выявление предикторов возобновления антикоагулянтной терапии после кровотечения; во-вторых, сравнение комбинированного риска развития ишемического инсульта (ИИ) и смерти от всех причин, а также риска развития повторных кровотечений у пациентов, возобновивших применение варфарина или дабигатрана, и у пациентов, прекративших лечение антикоагулянтами.

МЕТОДЫ

Источник данных и выборка исследования

Мы получили данные бенефициаров Medicare за период­ с 2010 по 2012 г. из 5% случайной выборки из базы данных Medicare и Medicaid Services. Сначала мы выявили всех пациентов с диагнозом ФП [9], которым были назначены дабигатран или варфарин в период с 19 октября 2010 г. (дата одобрения использования дабигатрана) по 30 июня 2012 г. (рис. 1). Для того чтобы быть уверенными, что группа варфарина соответствует пациентам, реально начавшим лечение варфарином, и, следовательно, сопоставима с группой дабигатрана, мы исключили всех лиц, получивших рецепт на варфарин в течение 6 месяцев до 19 октября 2010 г. Мы вели наблюдение за 10 059 пациентами, получавшими дабигатран, и 79 714 пациентами, получавшими

И. Гернандес, И. Занг, М.М. Брукс, П.К.Л. Чин, С. Саба