Использование клинико-лабораторных предикторов в прогнозировании антисекреторного и антипролиферативного действия аналогов соматостатина при лечении акромегалии: обзор последних исследований

Обзор посвящен анализу текущих проблем фармакотерапии акромегалии. Обсуждаются механизмы действия антисекреторного и антипролиферативного аналогов соматостатина, а также возможность использования клинико-лабораторных предикторов для прогнозирования эффективности первичной или вторичной медикаментозной терапии. Приведены результаты мета-анализа и отдельных клинических исследований, посвященных этому вопросу.

Ведущей причиной акромегалии является формирование моноклональной СТГ-продуцирующей опухоли гипофиза (соматотропиномы), которая оказывает поступательное компрессионное воздействие на окружающие ткани (масс-эффект) и способствует прогрессивному развитию в организме соматических и обменных нарушений, вызванных продолжительной гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) и гормона-посредника – инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1).

Заболевание характеризуется запоздалой диагностикой, присутствием полиорганной патологии, снижением качества и продолжительности жизни, а также трудностями в подборе адекватного лечебного пособия. К независимым предикторам преждевременной смерти относят: кардиоваскулярные нарушения, артериальную гипертензию, сахарный диабет, сохраняющиеся высокие концентрации СТГ и ИФР-1, большую продолжительность активной стадии, пожилой возраст пациентов [1, 2].

Существующая низкая распространенность акромегалии (35–70 случаев на 1 млн жителей) затрудняет проведение проспективных сравнительных клинических исследований, направленных на поиск более совершенных методов лечения. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка наиболее эффективных схем выявления и лечения заболевания, что существенно улучшает его прогноз.

В настоящее время наиболее рациональной организационной формой помощи больным редкими нозологиями являются национальные и муниципальные регистры, реализующие программы ранней диагностики заболевания, изучения патогенетических механизмов его развития, клинической апробации новых медицинских пособий. С 2003 г. благодаря корпоративному участию сотрудников Эндокринологического научного центра МЗ РФ, Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы и кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в Москве существует регистр больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом, который обеспечивает каждому пациенту современное диагностическое обследования, квалифицированное лечение и динамическое наблюдение. По данным на декабрь 2014 г., на учете в Эндокринологическом диспансере состояли 406 больных акромегалией, средний возраст которых при обращении составил 54 (47–62) года, Ме (25–75%), 75% от всей выборки составляют женщины. Пик дебюта заболевания приходится на 3–5-ю декады жизни. Средняя длительность латентного периода составляет 6,4 (4–8) года, длительность активной стадии – 10,5 (7–17,5) года. В последний показатель входит длительность неэффективного лечения, которая в среднем составляет 3 (1–9,5) года. Обнаружена обратная корреляция между возрастом дебюта заболевания, с одной стороны, и базальным содержанием в крови СТГ, ИФР-1, а также объемом опухоли гипофиза, с другой (p<0,001), что указывает на возрастные особенности течения заболевания. За истекший период удалось решить ряд методологических и организационных вопросов, позволивших существенно повысить качество и эффективность медицинской помощи больным акромегалией. Среди них:

• принятие международного консенсуса по тактике обследования и лечения больных гипофизарным гигантизмом и акромегалией;
• внедрение согласованных и унифицированных методов диагностики и лечения больных акромегалией в клиническую практику;
• создание системы динамического наблюдения за состоянием пациентов с помощью современных лабораторных и инструментальных методов диагностики;
• организация льготного обеспечения больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом необходимыми лекарственными средствами [3].

Несмотря на достигнутые успехи, все еще сохраняются проблемы, связанные с оперативной диагностикой и адекватным лечением акромегалии. Скрытый характер заболевания, замедленное развитие характерных соматических изменений приводят к тому, что при постановке диагноза примерно у 80% больных выявляется макроаденома гипофиза, нередко с экстраселлярным ростом, что автоматически снижает прогноз радикального удаления опухолевой ткани и предполагает необходимость подключения вторичной фармакотерапии. Клиническую ситуацию осложняет множественность существующих патоморфологических вариантов опухолевого строения, различающихся особенностями клинического развития, степенью цитодифференцировки и характером рецепторной экспрессии, что также следует учитывать при формировании лечебной стратегии [4].

Среди типичных соматотропинóм выделяют аденомы, состоящие из густогранулированных ацидофильных клеток; аденомы, состоящие из слабогранулированных хромофобных клеток; смешанные аденомы (соматопролактиномы, маммосоматотропиномы), аденомы из ацидофильных стволовых клеток и плюригормональные аденомы [5, 6]. Относительно благоприятным течением отличаются соматотропиномы, состоящие из густогранулированных клеток, их течение характеризуется поздним дебютом, низкой секреторной и пролиферативной активностью. Как правило, аденоматозные клетки экспрессируют 2-й подтип соматостатиновых рецепторов (ССР) и отличаются хорошей чувствительностью к октреотиду и ланреотиду [7, 8].

Напротив, низкодифференцированные и смешанные виды аденом отличаются агрессивным течением, что проявляется в быстром увеличении опухолевой массы с выходом за пределы турецкого седла, инфильтративном характере роста и наклонности к рецидивированию после хирургического вмешательства. Эти опухоли наблюдаются, как правило, у лиц моложе 30 лет, имеют генетическую предрасположенность, ха...0,001),>

М.Б. Анциферов, В.С.Пронин