Использование симвастатина в высоких дозах при аневризматическом внутримозговом кровоизлиянии. Мультицентровое рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое испытание

Предпосылки и цель исследования. Данные экспериментальных исследований продемонстрировали эффективность симвастатина в лечении субарахноидального кровоизлияния. В двух рандомизированных плацебо-контролируемых экспериментальных испытаниях использовали одобренную для клинического применения максимальную дозу симвастатина (80 мг ежедневно) и получили положительные результаты, в то время как симвастатин в более низкой дозе (40 мг ежедневно) не оказывал влияния на улучшение клинического исхода. Мы предположили, что по сравнению с лечением симвастатином в более низкой дозе (40 мг/сут), лечение симвастатином в высокой дозе, 80 мг/сут, в течение 3 недель приведет к уменьшению частоты развития отсроченного ишемического неврологического дефицита после субарахноиндального кровоизлияния, а также к улучшению клинического исхода. Методы. Провели рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое испытание. Отбор пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием (поступивших
на лечение в течение 96 часов после появления симптомов) в 6 нейрохирургических центрах проводили в течение 3 лет. Первичной конечной точкой было наличие отсроченного ишемического неврологического дефицита, в качестве вторичных конечных точек использовали оценку по модифицированной шкале Рэнкина через 3 месяца и результаты анализа экономической эффективности лечения. Результаты. Не отмечалось различий между группами, получавшими лечение симвастатином в высоких и низких дозировках, в отношении развития отсроченного ишемического дефицита (27% vs 24%; отношение шансов [ОШ]=1,2; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,7 до 2,0; р=0,586) или частоте развития благоприятного исхода (оценка по модифицированной шкале Рэнкина 0–2 балла) через 3 месяца (73% vs 72%; ОШ=1,1; 95% ДИ от 0,6 до 1,9; р=0,770). Выводы. Применение симвастатина в высокой дозе при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии не оправдано.

На долю аневризматического субарахноидального кровоизлияния (САК) приходится лишь 3–5% инсультов, однако его отдаленные последствия и уникальное временнóе окно для проведения вмешательства оправдывают его выделение в классификации в качестве отдельной нозологической единицы [1]. Ранняя окклюзия аневризмы, квалифицированная эндоваскулярная нейрохирургия и микрохирургия, назначение нимодипина в виде таблеток и нейрореанимационные мероприятия в настоящее время входят в стандарты по оказанию медицинской помощи при САК [2, 3]. Тем не менее аневризматическое САК до сих пор ассоциировано с высоким уровнем летальности, т.к. летальный исход через месяц после САК развивается у половины пациентов, а у четверти пациентов развивается инвалидность [1].

После аневризматического САК у 18–56% пациентов появляются признаки вторичной ишемии с клиническим ухудшением, т.н. отсроченный ишемический неврологический дефицит (ОИНД) [4, 5]. Латентный период составляет от 3 до 10 дней, и он является уникальным, потому что позволяет провести лечение до развития клинического ухудшения. С точки зрения патофизиологии, базальное субарахноидальное распределение дезоксигемоглобина и раннее развитие гипоксически-ишемического повреждения головного мозга способствуют диффузному распространению сложных биологических процессов, в которых участвуют клетки эндотелия [6, 7].

Статины улучшают вазомоторную функцию эндотелия, увеличивают биодоступность оксида азота, обладают антиоксидантными свойствами, предотвращают образование тромбов, индуцируют ангиогенез, эндогенную пролиферацию клеток и нейрогенез; увеличивают содержание синаптического белка синаптофизина, индуцируют стабилизацию сосудов и миграцию нейробластов и подавляют цитокиновые реакции во время ишемии головного мозга [7–12]. Данные экспериментальных исследований также указывают на эффективность симвастатина в лечении аневризматического САК [13]. Результаты 3 рандомизированных плацебо-контролируемых экспериментальных испытаний свидетельствуют в поддержку использования статинов (2 испытания с применением симвастатина в дозе 80 мг и 1 испытание с применением правастатина в дозе 40 мг) при лечении аневризматического САК [14–16]. В исследовании Duke University Medical Center study отметили значительное уменьшение клинического спазма сосудов с 60 до 26% на фоне лечения симвастатином (80 мг/сут) [14]. В исследовании Massachusetts General Hospital study на фоне лечения симвастатином (80 мг/сут) произошло уменьшение размера очага ишемии, связанного со спазмом сосудов, с 25 до 11% [16].

Тем не менее в недавно проведенное многоцентровое плацебо-контролируемое испытание III фазы (Simvastatin in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage – STASH) набрали 803 пациента с аневризматическим САК в течение 96 часов от момента появления симптомов и рандомизировали их в группы лечения симвастатином в дозе 40 мг симвастатина (n=391) или плацебо (n=412) ежедневно в течение 3 недель [17]. У 73% пациентов при поступлении была хорошая оценка по шкале Всемирной федерации нейрохирургических обществ, а оценка по модифицированной шкале Рэнкина (мШР) через 6 месяцев не отличалась между обеими группами (благоприятный исход [0–2 балла] у 72% пациентов в группе лечения симвастатином в дозе 40 мг/сут и у 72% пациентов в группе плацебо).

В отличие от этого в первом рандомизированном плацебо-контролируемом экспериментальном испытании использовали одобренную для клинического применения максимальную дозу симвастатина (80 мг ежедневно), но в этом испытании не было данных для сравнения эффективности различных схем лечения (в частности, для сравнения эффективности режимов с использованием высоких и низких доз).

Цель настоящего исследования заключалась в сравнении эффективности высокой и низкой доз симвастатина при лечении аневризматического САК в отношении клинических исходов и экономической эффективности лечения. Мы предположили, что лечение симвастатином в дозе 80 мг/сут (высокая доза) в течение 3 недель, начатое в первые 96 часов от момента появления симптомов, позволит снизить частоту развития ОИНД после САК по сравнению с обычной дозой симвастатина (40 мг/сут) и приведет к улучшению клинических исходов, и, таким образом, к повышению экономической эффективности лечения.

МЕТОДЫ

Многоцентровое рандомизированное контролируемое испытание со слепой оценкой исходов провели в 6 клиниках, расположенных в Гонконге и провинциях Гуанси и Сичуань в Китае, в период с сентября 2010 по сентябрь 2013 г. Протокол исследования был опубликован и получил одобрение комитетов по этике всех участвующих центров [18]. Все участники и их законные представители дали письменное информированное согласие. При проведении исследования соблюдали международные стандарты качества, предусмотренные рекомендациями по надлежащей клинической практике.

Участники

Пациентов с диагнозом аневризматическое САК рандомизировали в группы лечения симвастатином в дозе 80 мг (высокая доза) или 40 мг (низкая доза) в сутки в течение 3 недель. И...

Г.К.К. Вонг, Д.И.К. Чан, Д.И.В. Сиу, Б.К.И. Зи, В.С. Пун, М.Т.В. Чан, Т. Джин, М. Леунг