Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолметана у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1–2)

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.91-98

01.10.2018
137

1 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; 2 Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Россия; 3 Казанская государственная медицинская академия, Россия; 4 ФГБУ Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН, Иркутск, Россия; 5 ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Томск, Россия; 6 Министерство здравоохранения Пермского края, Пермь, Россия; 7 Краснодарский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Россия; 8 Российский университет дружбы народов, Москва; 9 НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ, Россия; 10 ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; 11 Северный государственный медицинский университет, Архангельск, Россия; 12 Краевая консультативная поликлиника КГБУЗ Краевая клиническая больница, Барнаул, Россия; 13 ФГБОУ ВО Омский государственный медицинский университет Минздрава России; 14 ФПК и ППС ГБОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России, Краснодар; 15 АО МираксБиоФарма, Москва, Россия

Цель исследования. Изучение эффективности и безопасности вагинальных суппозиториев цервикон-ДИМ (дииндолилметан) у пациенток с гистологически подтвержденными неопластическими процессами шейки матки – цервикальной интраэпителиальной неоплазией 1–2-й степени (CIN 1–2).
Материал и методы. В рандомизированное исследование были включены 160 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет, период наблюдения составил 3 месяца. Проводился анализ клинико-лабораторных данных, оценивалась эффективность и безопасность лечения с применением препарата цервикон-ДИМ по сравнению с плацебо.
Результаты. Показано, что препарат цервикон-ДИМ способствует элиминации папилломавирусной инфекции, а также регрессу неопластических процессов шейки матки слабой и умеренной степени (CIN 1–2).
Заключение. Пациенткам с папилломавирусной инфекцией, а также с CIN 1–2 целесообразно назначение цервикон-ДИМ по 1 суппозиторию (100 мг) 2 раза в день в течение 3 месяцев.

Повышение эффективности лечения заболеваний шейки матки (ШМ), ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), продолжает оставаться актуальным в связи с ростом диагностируемых предраковых и раковых процессов ШМ и отсутствием специфического лечения ВПЧ-инфекции.

Согласно критериям ВОЗ, рекомендациям Центров по контролю и профилактике заболеваний США, а также и Европейским рекомендациям, для лечения CIN 2–3 применяют эксцизионные методы хирургического вмешательства [1, 2]. Однако до настоящего времени не существует единого мнения по тактике ведения пациенток с CIN 1–2 ввиду высоковероятного регресса данной патологии. В связи с этим представляется актуальной разработка оптимальных схем системной и местной фармакологической коррекции предраковых заболеваний шейки матки с помощью препаратов, таргетно воздействующих на патогенез цервикальных дисплазий и механизмы их последующей опухолевой трансформации.

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований показали, что субстанция дииндолилметан (ДИМ), являясь веществом с мультитаргетной противоопухолевой активностью, эффективно блокирует молекулярные механизмы патологической пролиферации и малигнизации ВПЧ-инфицированных клеток цервикального эпителия [3–5]. Противоопухолевая активность ДИМ в отношении ВПЧ-инфицированных клеток эпителия ШМ была подтверждена в экспериментах in vitro, in vivo и в клинических исследованиях [6, 7].

С учетом противоопухолевых свойств ДИМ был создан препарат цервикон-ДИМ в лекарственной форме «суппозитории вагинальные». Интравагинальный способ применения препарата позволяет увеличить концентрацию активного вещества в инфицированных тканях шейки матки, а также свести к минимуму отрицательное системное воздействие препарата.

Цель: изучение эффективности и безопасности препарата цервикон-ДИМ в лекарственной форме «суппозитории вагинальные» у пациенток с диагнозом CIN 1–2 в рамках двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования III фазы.

Материал и методы исследования

Исследование проводилось в 17 медицинских учреждениях России. В задачи исследования входили:

Оценка эффективности препарата цервикон-ДИМ в лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии слабой и средней степени (CIN 1–2).

Регистрация нежелательных явлений при интравагинальном применении препарата цервикон-ДИМ.

В исследовании было предусмотрено 2 периода: период скринингового обследования – до 45 дней и период активной терапии (амбулаторное лечение) – 90 дней. В период скрининга, после подписания пациентками формы информированного согласия на участие в исследовании, оценивались критерии включения и исключения в исследовании. На 1-м визите 160 пациенток, отвечающие критериям включения, были рандомизированы в 2 группы по 80 пациенток в каждую. Каждой пациентке присваивался рандомизационный номер методом генерации случайных чисел с использованием статистической программы SPSS Statistics 19.0. Рандомизация производилась слепым централизованным методом.

Исследуемый препарат цервикон-ДИМ назначался пациенткам первой группы в дозе 200 мг/сут (1 суппозиторий 100 мг дважды в сутки). Пациентки второй группы получали плацебо (1 суппозиторий с плацебо дважды в сутки). Выбор дозы препарата цервикон-ДИМ 200 мг/сут и длительность применения были обоснованы результатами ранее проведенного клинического исследования II фазы [7], по данным которого было установлено, что доза в 200 мг/сут является более эффективной.

В исследовании было предусмотрено 3 визита пациенток, во время которых проводилась оценка параметров эффективности и безопасности. Данное исследование было проведено как двойное слепое. Исследователи и пациентки не обладали информацией о приеме в ходе исследования активного препарата или плацебо.

Параметры эффективности: доля пациенто...

Список литературы

1. Workowski K.A., Bolan G.A.; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm. Rep. 2015; 64(RR-03): 1-137.

2. WHO Guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention. Geneva: World Health Organization; 2013.

3. Banerjee S., Kong D., Wang Z., Bao B., Hillman G.G., Sarkar F.H. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3'-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic. Mutat. Res. 2011; 728(1-2): 47-66.

4. Sepkovic D.W., Stein J., Carlisle A.D., Ksieski H.B., Auborn K., Bradlow H.L. Diindolylmethane inhibits cervical dysplasia, alters estrogen metabolism, and enhances immune response in the K14-HPV16 transgenic mouse model. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009; 18(11): 2957-64.

5. Del Priore G., Gudipudi D.K., Montemarano N., Restivo A.M., Malanowska-Stega J., Arslan A.A. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecol. Oncol. 2010; 116(3): 464-7.

6. Zhu J., Li Y., Guan C., Chen Z. Anti-proliferative and pro-apoptotic effects of 3,3'-diindolylmethane in human cervical cancer cells. Oncol. Rep. 2012; 28(3): 1063-8.

7. Ashrafian L., Sukhikh G., Kiselev V., Paltsev M., Drukh V., Kuznetsov I., Muyzhnek E., Apolikhina I., Andrianova E. Double-blind randomized placebocontrolled multicenter clinical trial (phase IIa) on diindolylmethane’s efficacy and safety in the treatment of CIN: implications for cervical cancer prevention. EPMA J. 2015; 6: 25.

8. Landy R., Pesola F., Castañón A., Sasieni P. Impact of cervical screening on cervical cancer mortality: estimation using stage-specific results from a nested case-control study. Br. J. Cancer. 2016; 115(9): 1140-6.

9. Massad L.S., Einstein M.H., Huh W.K., Katki H.A., Kinney W.K., Schiffman M. et al.; 2012 ASCCP Consensus Guidelines Conference. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet. Gynecol. 2013; 121(4): 829-46.

10. Kyrgiou M., Mitra A., Arbyn M., Stasinou S.M., Martin-Hirsch P., Bennett P., Paraskevaidis E. Fertility and early pregnancy outcomes after treatment for cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2014; 349: g6192.

11. Kyrgiou M., Mitra A., Arbyn M., Paraskevaidi M., Athanasiou A., Martin-Hirsch P.P. et al. Fertility and early pregnancy outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; (9): CD008478.

12. Kyrgiou M., Athanasiou A., Paraskevaidi M., Mitra A., Kalliala I., Martin-Hirsch P. et al. Adverse obstetric outcomes after local treatment for cervical preinvasive and early invasive disease according to cone depth: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016; 354: i3633.

13. Kyrgiou M., Athanasiou A., Kalliala I.E.J., Paraskevaidi M., Mitra A., Martin-Hirsch P.P. et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; (11): CD012847.34.

14. Cytological changes in the cervix, vagina and vulva (online). Helsinki: Finnish Medical Society Duodecim; 2016. Available at: www.kaypahoito.fi Accessed 21.11. 2016.

15. Moscicki A.B., Ma Y., Wibbelsman C., Darragh T.M., Powers A., Farhat S., Shiboski S. Rate of and risks for regression of cervical intraepithelial neoplasia 2 in adolescents and young women. Obstet. Gynecol. 2010; 116(6): 1373-80.

16. Castle P.E., Schiffman M., Wheeler C.M., Solomon D. Evidence for frequent regression of cervical intraepithelial neoplasia-grade 2. Obstet. Gynecol. 2009; 113(1): 18-25.

17. Dalessandri K.M., Firestone G.L., Fitch M.D., Bradlow H.L., Bjeldanes L.F. Pilot study: effect of 3,3′-diindolylmethane supplements on urinary hormone metabolites in postmenopausal women with a history of early-stage breast cancer. Nutr. Cancer. 2004; 50(2): 161-7.

Поступила 06.09.2018

Принята в печать 21.09.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Сухих Геннадий Тихонович, д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-18-00. E-mail: gtsukhikh@mail.ru
Ашрафян Лев Андреевич, д.м.н., академик РАН, профессор, директор Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44. E-mail: levaa2004@yahoo.com
Киселев Всеволод Иванович, д.б.н., зам. директора по науке, зав. лабораторией эпигенетики Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ НМИЦ АГП
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 776-31-16. E-mail: vkis10@mail.ru
Аполихина Инна Анатольевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова, врач высшей категории, заведующая отделением эстетической гинекологии и реабилитации и стационаром дневного пребывания ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44
Мальцева Лариса Ивановна, д.м.н., врач акушер-гинеколог, заслуженный деятель науки РФ, отличник здравоохранения, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии № 1 КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
Адрес: 422012, Россия, Казань, ул. Муштари, д. 11. Телефон: 8 (905) 314-40-51. E-mail: laramalc@mail.ru
Сутурина Лариса Викторовна, д.м.н., профессор кафедры эндокринологии ГБОУ ДПО Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Минздрава России, руководитель отдела охраны репродуктивного здоровья ФГБУ Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека
СО РАМН. Адрес: Россия, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16. Телефон: 8 (3952) 29-22-07. E-mail: lsuturina@mail.ru
Селиванов Сергей Петрович, д.м.н., ассистент кафедры урологии Сибирского государственного медицинского университета, член Российского общества урологов, член Европейского общества урологов, главный врач НМУ Лечебно-диагностический центр. Адрес: Россия, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2. Телефон: 8 (3822) 41-75-78. Е-mail: health@ldc.tom.ru
Леонидова Т.Н., к.м.н., врач высшей категории, гинеколог-эндокринолог, главный внештатный онкогинеколог Минздрава Пермского края.
Адрес: Россия, г. Пермь, ул. Седова, д. 8. Телефон: 8 (922) 301-52-12. E-mail: drleonidova@mail.ru
Цхай Виталий Борисович, д.м.н., профессор, зав. кафедрой перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО КрасГМУ
им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Адрес: 660022, Россия, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1. Телефон: 8 (923) 287-21-34. E-mail: tchai@yandex.ru
Радзинский Виктор Евсеевич, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, вице-президент Российского общества акушеров-гинекологов, зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН, зав. кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК МР РУДН. Адрес: 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Телефон: 8 (903) 723-22-12, 8 (495) 434-53-00. E-mail: radzinsky@mail.ru
Ордиянц Ирина Михайловна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН.
Адрес: 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Телефон: 8 (926) 800-50-36. E-mail: ordiyantc@mail.ru
Бебнева Тамара Николаевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников, Медицинский институт ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов Минобрнауки; врач ФГБУ НМИЦЭ Минздрава России.
117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 21, кор. 3. Телефон: 8 (916) 518-19-64. E-mail: bebn@mail.ru. ORCID.org 0000-0001-9524-8962
Евтушенко И.Д., д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.
Адрес: Россия, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2. Телефон: 8 (3822) 90-53-38. E-mail: evtushenko_id@mail.ru
Удут В.В., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, зам. директора по научной и лечебной работе, заведующий лабораторией физиологии, молекулярной и клинической фармакологии НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ.
Адрес: Россия, г. Томск, пр. Ленина, д. 3. Телефон: 8 (3822) 41-88-92. E-mail: udutv@mail.ru
Кулагина Н.В., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России. Адрес: 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41. Телефон: 8 (812) 303-50-00. E-mail: dr.kulagina@mail.ru
Баранов А.Н., д.м.н., зав. кафедрой акушерства и гинекологии Северного государственного медицинского университета.
Адрес: 163000, Россия, Архангельск, пр. Троицкий, д. 51. Телефон: 8 (182) 27-56-31. E-mail: albar@atnet.ru
Хасанов Р.Ш., д.м.н., член-корреспондент РАН, профессор, директор
Казанской государственной медицинской академии, заведующий кафедрой онкологии, радиологии и паллиативной медицины, заслуженный врач РФ и Республики Татарстан, главный онколог Приволжского Федерального Округа и Республики Татарстан.
Адрес: Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36. Телефон: 8 (843) 267-61-51. E-mail: kgma.rf@tatar.ru
Гурьева В.А., д.м.н., профессор, заслуженный врач Российской Федерации, действительный член Российской академии естественных наук, дважды лауреат премии Алтайского края в обл. науки и техники. Адрес: Россия, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, д. 1. Телефон: 8 (3852) 689-622. E-mail: ag.fpk@mail.ru
Шамина И.В., к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 2 ФГБОУ ВО Омский государственный медицинский университет Минздрава России.
Адрес: 644043, Россия, Омск, ул. Ленина, д. 12. Телефон: 8 (3821) 24-06-58. E-mail: innadocsever@rambler.ru
Карахалис Людмила Юрьевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.
Адрес: 350007, Россия, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4. Телефон: 8 (988) 244-40-44. E-mail: lomela@mail.ru
Муйжнек Е.Л., к.б.н., директор по науке, АО МираксБиоФарма.
Адрес: Россия, Москва, Валовая ул., д. 21, стр. 125. Телефон: 8 (495) 721-20-58. E-mail: MuyzhnekEL@ilmixgroup.ru

Для цитирования: Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Аполихина И.А., Мальцева Л.И., Сутурина Л.В., Селиванов С.П., Леонидова Т.Н., Цхай В.Б., Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Бебнева Т.Н., Евтушенко И.Д., Удут В.В., Кулагина Н.В., Баранов А.Н., Хасанов Р.Ш., Гурьева В.А., Шамина И.В., Карахалис Л.Ю., Муйжнек Е.Л. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолилметана у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1–2). Акушерство и гинекология. 2018; 9: 91-8.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.91-98

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все номера

Смотрите также