История и будущее туберозного склероза

Развернувшиеся в последние десятилетия активные исследования механизма опухолевой трансформации привели к идентификации ряда сигнальных путей, ответственных за регуляцию пролиферации опухолевых клеток. Инициируемые ростовыми факторами, гормонами или цитокинами, такие сигнальные пути, как правило, начинаются с тирозинкиназного каскада и заканчиваются активацией различных семейств транскрипционных факторов, контролирующих экспрессию генов клеточного деления. Выявление таких активированных при канцерогенезе сигнальных путей и подавление их активности являются одной из актуальных задач современной системной таргетной терапии. Описание ключевой роли в патогенезе туберозного склероза каскада передачи сигналов PI3K/Akt/mTOR, ответственного за интеграцию пролиферативных стимулов и активацию трансляции белков, позволило спланировать и начать клинические исследования по изучению эффективности ингибиторов mTOR в качестве препаратов патогенетической терапии туберозного склероза.

Туберозный склероз (ТС) – заболевание с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие и другие органы. Фенотип пациента зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст пациента играет важную роль, т. к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды [1].

Первое документированное описание ТС датируется 1835 г. В том году P.F.O. Rayer в своем атласе поместил изображение лица молодого человека с поражением кожи, характерным для ТС. Эти изменения кожи имели характерное расположение на лице и были схожи с ангиофибромами, которые часто встречаются при ТС.

F. von Recklinghausen на заседании Берлинского акушерского общества от 25 марта 1862 г. сделал сообщение о результатах патологоанатомического исследования сердца младенца, умершего через несколько минут после рождения. Согласно данным патологоанатомического исследования, у
ребенка имелось множество опухолей, которые выступали над поверхностью сердца, выпячивались в полости сердца, выявлялись в стенках желудочков. Опухоль стенки левого желудочка была размером с “голубиное яйцо”. F. von Recklinghausen классифицировал опухоли сердца как “миоматозные”. Кроме того, он нашел изменения в мозге ребенка, которые описал как распространенный склероз.

Первое детальное описание неврологических симптомов и грубой патологии центральной нервной системы у больной ТС дал D.-M. Bourneville в 1880 г. При патоморфологическом обследовании пациентки с глубокой умственной отсталостью он обнаружил своеобразные изменения в мозге, характеризовавшиеся участками гипертрофии и склерозирования борозд. Множество затвердений придавали извилинам узловатый вид, напоминавший клубни (туберы).

Своеобразный клубневидный вид извилин дал основание D.-M. Bourneville предложить новый термин для названия описанного им случая – “туберозный склероз извилин мозга”. Затем ретроспективно была детально проанализирована клиническая картина болезни. В период новорожденности у девочки впервые возникли судорожные пароксизмы, выраженные в заведении глазных яблок. В подростковом возрасте на ее лице появилась “сливная везикулопапулезная сыпь на носу, щеках и лбу”, которую D.-M. Bourneville назвал “acne rosacee”.

В 1881 г. D.-M. Bourneville и E.Brissaud описали 4-летнего мальчика с эпилептическими приступами, задержкой речи, сердечными шумами, который впоследствии прекратил пить, есть и умер. На аутопсии были найдены склерозированные гипертрофированные извилины мозга и множество небольших склеротических опухолей, покрывавших боковые стенки желудочков мозга. Это было первое описание того, что позже назвали субэпиндимальными узелками. Эти авторы также описали маленькие желтобелые опухоли в почках и предположили наличие связи между поражением почек и центральной нервной системы при ТС.

F. Balzer и P. Menetrier (1885), а затем и J.J. Pringle (1890) описали кожные изменения на лице при ТС и назвали их “congenital adenoma cebaceum” (врожденная аденома сальных желез). Эти изменения ранее были проиллюстрированы в атласе P.F.O. Rayer. Однако в 1962 г. W.R. Nickel и W.B. Reed показали, что при ТС на пораженных участках лица сальные железы не увеличены, а наоборот, часто отсутствуют или атрофичны. После дополнительного исследования, показавшего, что термин
“adenoma sebaceum” не верен, эти изменения были переименованы в “ангиофибромы лица”.

В последующие годы многие авторы обращали внимание на полисистемность поражений при ТС, а также на внутри- и межсемейный клинический полиморфизм. Так, G. Perusini в 1905 г. сообщил о частой взаимосвязи поражений мозга, почек и сердца с “кожными аденомами”.

В течение многих лет три признака болезни (эпилептические приступы, умственная отсталость и “adenoma sebaceum”), выделенные H. Vogt (1908), использовали в качестве диагностических критериев ТС (триада Vogt). H. Vogt указал, что опухоли сердца и почек также являются проявлением болезни.
В 1920 г. J.van der Hoeve предложил термин “факоматоз” для описания нарушений, которые характеризуются ограниченным повреждением или пятнами на коже (phakomas), способными формировать опухоль при прогрессировании. Туберозный склероз, нейрофиброматоз и болезнь фон Хиппеля-Линдау были отнесены к факоматозам.

Для этих болезней характерно очаговое расположение поражений кожи по всему телу, которые могут представлять собой доброкачественные опухоли.

В 1932 г. M. Critchley и C.J.C. Earl указали на важную роль гипопигментных пятен на коже больных в диагностике ТС. Те же авторы описали аутистическое поведение некоторых больных ТС. Через 11 лет I. Kanner описал ранний детский аутизм, но только недавно была изучена связь между спектром аутистических нарушений и ТС.

М.Ю. Дорофеева, Е.Д. Белоусова