Изопринозин: решение проблемы полипрагмазии в лечении гриппа и острых респираторных вирусных инфекций

30.12.2015
985

Городская клиническая больница №61, Москва

Изопринозин (инозин пранобекс) обладает доказанной клинической эффективностью и благоприятным профилем безопасности. Препарат существенно уменьшает выраженность и длительность основных клинических симптомов гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), снижает риск развития их осложнений. За счет двойного механизма действия (противовирусного и иммуномодулирующего)Изоприназин позволяет снизить число назначаемых при гриппе и ОРВИ препаратов. Подчеркивается, что Изопринозинможет быть рекомендован к широкому использованию в первичном звене здравоохранения как препарат выбора для лечения не только гриппа, но и ОРВИ.

Одной из важных медико-социальных проблем отечественного здравоохранения является высокая заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), обусловленными более чем 250 вирусами. В период эпидемий гриппа, особенно вызванных новыми разновидностями вирусов, регистрируют значительное число больных тяжелыми и осложненными формами инфекции. Летальность при гриппе среди госпитализированных взрослых пациентов, несмотря на определенные успехи интенсивной терапии, остается достаточно высокой (до 2,5%) [1]. Ежегодно в России регистрируется 27,3–41,2 млн случаев ОРВИ. Расходы на лечение гриппа и его осложнений в мире ежегодно составляют около 14,6 млрд долл. В России экономические потери от гриппа за год оцениваются в 10 млрд руб. [2, 3].

Все эти обстоятельства требуют своевременного проведения комплекса организационно-противоэпидемических, профилактических и экстренных лечебных мероприятий. Однако на сегодняшний день постановка правильного диагноза с определением возбудителя ОРВИ на амбулаторном этапе затруднена.

А выбор препаратов для лечения и профилактики этих заболеваний настолько огромен, что порождает проблему полипрагмазии, особенно в первичном звене здравоохранения.

В современной врачебной практике с точки зрения клинической фармакологии используется простой алгоритм выбора лекарственных препаратов для лечения конкретного заболевания. Выделяют препараты, влияющие на причину заболевания (этиотропное лечение); препараты, влияющие на механизмы развития заболевания (патогенетическое лечение), и препараты, воздействующие на симптомы заболевания (симптоматическое лечение).

Рассмотрим с данной позиции известные группы препаратов для лечения гриппа и ОРВИ.

Лекарственные препараты, подавляющие разные этапы репродукции вируса гриппа и других респираторных вирусов, относятся к этиотропным средствам.

К лекарственным средствам патогенетической направленности относят препараты интерферона (ИФН) и его индукторы, поскольку они оказывают опосредованное этиотропное и иммунокорригирующее действие.

Третья группа – симптоматические средства, облегчающие или купирующие отдельные симптомы ОРВИ (гипертермия, головная боль, кашель, ринит и пр.), включает нестероидные противовосполительные средства, антигистаминные, муколитические, противокашлевые, противоконгестивные и некоторые другие препараты.

Известно, что терапию при ОРВИ и гриппе необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов: все этиотропные препараты наиболее эффективны при приеме их в течение первых 24–36 часов болезни.

К средствам этиотропной терапии относятся блокаторы М2-каналов вируса гриппа А (амантадин, римантадин) и ингибиторы нейраминидазной активности вируса гриппа А и В (осельтамивир, занамивир).

Действие противовирусного препарата направлено на конкретную стадию репликационного цикла вируса. Основными антигенами вируса гриппа являются гемагглютинин и нейраминидаза. Наиболее существенный вклад в патогенность вирусов гриппа А вносят белки гемагглютинина — PB1, PB2, NS1. Кроме того, 2 белка (нейраминидаза, M2) связаны с развитием устойчивости вирусов к противовирусным препаратам. Лечение больных гриппом представляет определенные трудности в связи с такими недостатками противовирусных лекарственных препаратов, как формирование резистентности штаммов вируса, сохранение терапевтического эффекта только на фоне приема препарата, побочные реакции и др. [4, 5].

Блокаторы М2-каналов (амантадин, римантадин и адапромин) блокируют ионные каналы М2-белка и подавляют репликацию вируса на ранней стадии. Эти препараты эффективны при гриппе, вызванном вирусом А, и до сих пор успешно используются в нашей стране. Главным недостатком данной группы препаратов является селективное ингибирование вируса гриппа А (вирус гриппа В не содержит белка М2). В практике встречаются назначения врачами блокаторов М2-каналов без четких на то показаний (при лечении гриппа, вызванного вирусом В, или при других острых респираторных инфекциях), проводится их широкая реклама, препараты свободно продаются в аптеках. Все это привело к развитию лекарственной устойчивости. Также необходимо учитывать, что при назначении блокаторов М2-каналов пожилым пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и печени необходима коррекция суточной дозы. Все это ограничивает применение данных препаратов, несмотря на их доступную цену.

Ингибиторы нейраминидазы (занамивир и озельтамивир) высокоэффективны при лечении гриппа, вызванного вирусом как А, так и В, имеют более благоприятный, чем блокаторы М2-каналов, профиль безопасности и практически не вызывают лекарственной устойчивости. Данные препараты блокируют нейраминидазу вируса гриппа, играющую важную роль в выделении и распространении вновь образованных вирионов после окончания цикла репликации вируса в клетке – в результате нарушается способность вируса проникать в здоровые клетки [6].

Озельтамивир является пролекарством мощного ингибитора нейраминидазы вируса гриппа – озельтамивира карбоксилата. В основе механизма действия лежит превращение озельтамивира в активный метаболит и блокада выхода новых вирионов. Препарат легко всасывается в желудочно–кишечном тракте, концентрация активного метаболита в плазме достигает максимального уровня через 2–3 часа и составляет не менее 75% принятой дозы. Препарат, как правило, хорошо переносится, при назначении в первые 36 часов болезни сокращает продолжительность основных симптомов и заболевания в целом. Клиническая эффективность озельтамивира при гриппе показана в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях. Однако отсутствие действия на другие респираторные вирусы (парагрипп, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус и др.) и высокая стоимость препарата ограничивают его широкое применение в амбулаторной практике.

Применяемые при гриппе и ОРВИ средства патогенетического действия – препараты ИФН и его индукторы – более многочисленны.

Существующие препараты ИФН делятся на природные человеческие ИФН первого поколения и рекомбинантные ИФН второго поколения (см. таблицу).

Разрешенные к клиническому использованию индукторы ИФН делятся на две основные группы: высоко- и низкомолекулярные, каждая из которых подразделяется на природные и синтетические препараты. Для профилактики и лечения ОРВИ применяются препараты, обладающие высокой интерферониндуцирующей активностью, вызывающие в организме больного продукцию разных типов ИФН. Индукторы ИФН обладают противовирусным, иммунокорригирующим действиями и другими характерными для ИФН эффектами [7].

Механизм действия данной группы препаратов обусловлен неспецифическим иммунитетом. Своеобразие неспецифических механизмов определяется ведущей ролью ряда факторов: клеточной и тканевой невосприимчивостью, температурной инактивацией вирусов, системой ИФН, гуморальными ингибиторами сыворотки крови. Особое значение придают системе мононуклеарных фагоцитов, нейтрофилам, естественным киллерам. При этом различные реакции иммунитета и неспецифической защиты находятся в согласованном взаимодействии. Большое значение в выздоровлении от вирусных инфекций имеет состояние Т-клеточного звена иммунитета. Особую опасность представляет способность ряда вирусов блокировать первичный неспецифический иммунный ответ фагоцитов и подавлять синтез ИФН, что способствует углублению иммунодефицита (угнетение функции макрофагов и нейтрофилов, блокада рецепторов фактора некроза опухолей, лимфоцитопения, нарушение механизмов клеточной дифференцировки в системе Т- и В-лимфоцитов) [8, 9].

Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрессии, снижением функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, повышением содержания сывороточных иммунных комплексов, наличием ИФН-дефицита [10, 11].

При всем этом необходимо учитывать, что большинство препаратов из группы индукторов ИФН используются только в России и имеют слабую доказательную базу.

Исключение составляет препарат Изопринозин (инозин пранобекс), относящийся по анатомо-терапевтической классификации к «прочим противовирусным средствам» (код АТХ — J05AX05). Изопринозин обладает двойной – противовирусной и иммуномодулирующей – активностью. Препарат применяется в медицинской практике с 1971 г. для лечения клеточно-опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями (простой герпес, опоясывающий герпес, цитомегаловирусная инфекция, вирус Эпштейна–Барр).

Синтезировал данную молекулу P. Gordon (Chicago Medical School, USA) на основе гипотезы о том, что пуриновый метаболит инозин и его аналоги оказывают влияние на мРНК, биосинтез белков и за счет этого способны вызывать повышение адаптивной способности клеток к вирусной инфекции и их иммунной защиты. Под названием Инозиплекс (Inosiplex) препарат был запатентован в США в 1972 г., а к 1990 г. был зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 70 странах мира под различными торговыми наименованиями в двух лекарственных формах (таблетки, сироп), которые и в настоящее время используются в качестве противовирусных препаратов с иммуномодулирующей активностью [12].

Фармакокинетические свойства препарата определяются хорошим всасыванием из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Cmax в плазме крови определяется через 1–2 часа. Препарат быстро метаболизируется аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты и выделяется через почки. Не кумулируется в организме. T1/2 составляет 3,5 часа – для М-М-диметиламино-2-пропранолона и 50 минут – для пара-цетамидобензоата. Элиминация препарата и его метаболитов из организма происходит в течение 24–48 часов [13, 14]

Фармакодинамика препарата обусловлена способностью тормозить репликацию широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Изопринозин обладает прямым противовирусным действием — подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с клеточными рибосомами и изменения их стереохимического строения, в результате чего в клетках нарушается синтез вирусных белков и снижается интенсивность размножения вируса [15]. Кроме того, препарат поддерживает функциональную активность иммунокомпетентных клеток, стимулируя дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы, а также повышает продукцию лимфокинов, стимулирует выработку интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИФН γ и функциональную активность NK-клеток (естественные киллеры). Изопринозин также потенцирует морфофункциональную состоятельность нейтрофилов и моноцитов, усиливая хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, тем самым нормализует клеточный иммунитет. В то же время, стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и повышая продукцию антител, он нормализует гуморальный иммунитет. При этом происходит повышение концентрации иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM, а также поверхностных маркеров комплемента и вируснейтрализирующих антител [16]. Благодаря модуляции неспецифического иммунитета увеличивается резистентность организма к массе вирусов [17].

Противовирусная активность Изопринозина доказана и в отношении респираторных вирусов, включая вирусы гриппа А и В, парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус [18].

Еще в 1974 г. в исследованиях D.M. Pachuta и соавт. была установлена эффективность инозина относительно риновирусной инфекции [19]. Множество исследований подтверждают эффективность препарата относительно вирусов гриппа [20, 21].

Активность Изопринозина одинаково высока как в первые часы заболевания, так и в последующие дни [22].

Назначение Изопринозина в случаях наличия длительной поствирусной астении способствует нормализации энергетического обмена в клетках. Проникая в клетки, препарат повышает их энергетический уровень, усиливает устойчивость к цитопатогенному действию вирусов и препятствует развитию синдрома поствирусной астении, особенно характерного при гриппе и повторных ОРВИ [23].

Эффективность и безопасность Изопринозина с позиций доказательной медицины подтверждены зарубежными и отечественными исследованиями.

Применение Изопринозина при гриппе и ОРВИ сокращает продолжительность и выраженность симптомов заболевания (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке). Показано уменьшение продолжительности болезни и купирование симптомов заболевания через 48–72 часа после назначения препарата детям в возрасте от месяца до 12 лет при ОРВИ (ринофарингит, острый ринофарингит), у пролеченных пациентов температура была невысокой и держалась не более 2 дней, общие симптомы исчезали за 1–2 дня [24].

Применение Изопринозина для лечения ОРВИ у пациентов с ослабленным иммунитетом позволяет снижать потребность в назначении антибиотиков, не требует дополнительного назначения других лекарственных средств, сокращает сроки госпитализации [24, 25].

Мета-анализ клинической и иммунологической эффективности Изопринозина при респираторных инфекциях у иммунокомпрометированных пациентов, по данным опубликованных исследований, в которых у 2,5 тыс. пациентов (дети и взрослые) препарат использовался с лечебно-профилактической целью, также подтвердил эффективность терапии [25].

При обзоре клинических исследований препарата Изопринозин серьезных нежелательных явлений выявлено не было. К наиболее часто встречающимся побочным явлениям относятся жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (небольшие боли в верхней части живота, тошнота, рвота). [17].

Кроме того, в исследованиях R.C. Batterman (1970) [26], H.W. Elliott и соавт. (1972) при применении препарата наблюдалось повышение уровня мочевой кислоты [27]. Следует, однако, отметить, что в этих работах средние сывороточные концентрации мочевой кислоты повышались, но оставались в пределах нормы (8 мг/100 мл или 480 мкмоль/л у мужчин). Концентрации уратов в сыворотке повышались с 4,7 мг до 6,3 мг/100 мл после одной недели терапии препаратом в дозе 1 г/сут, до 6,6 мг/100 мл после одной недели его приема в дозе 2 г/сут, 7,0 мг/100 мл после недельного курса в дозе 3 г/сут и до 7,2 мг/100 мл после недели лечения Изопринозином в дозе 4 г/сут. После прекращении терапии этим препаратом уровни мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче возвращались к уровням до начала лечения. Пострегистрационные наблюдения в течение многих лет не выявили никаких факторов риска, связанных с влиянием Изопринозина на уровни мочевой кислоты в сыворотке крови.

Таким образом, препарат Изопринозин, обладающий двойной – противовирусной и иммуномодулирующей – активностью, имеющий благоприятный профиль безопасности, подтвержденный клиническими исследованиями не только в России, но и зарубежом, может быть рекомендован к широкому использованию в первичном звене здравоохранения как препарат выбора для лечения не только гриппа, но и ОРВИ.

Список литературы

  1. Konovalova N.I., Grigoryeva V.A., Gudkova T.M. Monitoring of human influenza virus evolution in Russia as a part of a preparation system to a probable pandemia. Bull. Russian Military-Med. Acad. 2008;23(3):305.
  2. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Грипп: диагностика и лечение. РМЖ. 2008;22:1494–1502.
  3. Маркова Т.П., Ярилина Л.Г. Современная противовирусная терапия гриппа и ОРВИ. РМЖ. 2015;4(болезни дыхательных путей):211.
  4. Deyeva E.G. Antiviral drugs for a prophylaxis and treatment of influenza. Epidemiol. Аccinoprophyl. 2009;4(47):38–43.
  5. Influenza: epidemiology, diagnostics, treatment and prophylaxis. Ed. by Kiselev O.I., Tsybalova L.M., Pokrovskiy V.I. M., 2012. 496 p.
  6. Hayden F.Y., Osterhaus A.D. Treanor J.J. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza virus infections. N. Engl. J. Med. l997;337:874–80.
  7. Колобухина Л.В. Новые стандарты лечения гриппа. РМЖ. 2015;21(болезни дыхательных путей, оториноларингология):1429.
  8. Yershov F.I., Romantsov M.G. Medications, which are used for the treatment of viral di-seases. Guid. Doctors. Moscow, 2007. 363 p.
  9. Belyayeva T.V., Isakov V.A., Rakhmanova A.G. Clinical picture and therapy of modern influenza. Methodical recommendation for doctors. St.-Petersburg, 2009. 106 p.
  10. Afanasyeva O.I. Clinical picture, immunopathogenesis and antiviral therapy of a modern influenza in children. Author’s abstract of doctoral thesis. St.-Petersburg, 2012. 43 p.
  11. Osidak L.V., Drinevskiy V.P., Tsybalova L.M. Acute respiratory infections in children and adolescents: practical guideline for doctors. Issue 2. Amplified. Ed. by L.V. Osidak. St.-Petersburg, 2010. 216 p.
  12. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Ханова Н.И., Седова М.С., Шмакова Н.И. Применение изопринозина (инозина пранобекса) для профилактики и лечения респираторных инфекций у детей: Методические рекомендации № 38. М., 2010. 19 с.
  13. Еропкин М.Ю. Изучение противовирусной активности препарата Изопринозин in vitro в отношении вируса свиного гриппа
  14. Савенкова М.С. Лечение вирусных инфекций: проблема выбора эффективных противовирусных препаратов. Педиатрия. 2012;91(6)70–7.
  15. Cohen A.L., Antonini G.M., Stefano J.C. Clinical study of different viral diseases treated with the syrup dosage form of metisoprinol. La Prensa Medica Argentina. 1973;60:267–78.
  16. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H. Mechanism of host defense suppression induced by viral infection: mode of action of inosiplex as an antiviral agent. Infect. Immun. 1982;38(1):243–50.
  17. Campoli-Richards D.M., Sorkin E.M., Heel R.C. Inosine Pranobex: A Preliminary Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy. Drugs. 1986;32(5):383–424.
  18. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. Эрман Е.С., Дриневский В.П. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции. 2008;4:35–41.
  19. Pachuta D.M., Togo Y., Hornick R.B., Schwartz A.R., Tominaga S. Evaluation of Isoprinosine in Experimental Human Rhinovirus Infection. Antimicrob. Agents Chemother. 1974;5(4):403–8.
  20. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: Руководство для врачей. М., 2008. 198 с.
  21. Дриневский В.П., Цыбалова Л.М. Осидак Л.В. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практ. рук-во для врачей / Под ред. Л. В. Осидак. 2-е изд. СПб., 2010. 216 с.
  22. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A., Derentowicz P., Czerwinska-Kartowicz I., Jastrzebska-Janas K., Waclawek J., Wawrzyniak Z.M., Siwinska-Golebiowska H. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex. Pol. Merkuriusc. Lek. 2005;19:379–82.
  23. Иммунокоррекция в пульмонологии / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 1989. 256 с.
  24. Эрман Е.С. Оценка клинико-эпидемиологической эффективности новых средств для профилактики гриппа и ОРИ другой этиологии у часто болеющих детей. Дисс. канд. мед. наук. СПб, 2009. 21 с.
  25. Елисеева М.Ю., Царев В.Н., Масихи К.Н., Осидак Л.В., Баринский И.Ф., Царева Т.В., Мынбаев О.А. Эффективность вспомогательной иммунотерапии у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей: систематический обзор и метаанализ применения инозина пранобекса при ОРВИ. РМЖ. 2010;18(5):313–20.
  26. Batterman R.C. Report on completed clinical pharmacology study by Robert Batterman, M.D. Tolerance of NP 113. 1970.
  27. Elliott H.W., Okun R., Navarro G., Nomof N. Tolerance to daily doses of six and eight grams of Isoprinosine by the oral route. 1972.

Об авторах / Для корреспонденции

С.Б. Ерофеева, к.м.н. Тел.: 8(495)708-35-76; E-mail: erofsb@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь