К вопросу об актуальности разработки новых противотуберкулезных препаратов

С целью преодоления туберкулеза с множественной широкой и полной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ, ШЛУ-ТБ и ПЛУ-ТБ соответственно) в мире изучается и внедряется ряд новых противотуберкулезных препаратов (ПТП). Группа диарилхинолинов определена как одна из наиболее перспективных в аспекте противотуберкулезной активности. Наряду с зарубежными (бедаквилин, деламанид) в практику лечения М/ШЛУ-ТБ внедряются отечественные разработки (перхлозон). При этом есть сообщения о выявленной устойчивости микобактерии туберкулеза к бедаквилину, сравнительно недавно применявшемуся в лечении пациентов с М/ШЛУ-ТБ. Эти предпосылки лежат в основе актуальности разработки и внедрения новых ПТП в России, в частности, на стадии изучения переносимости, эффективности и безопасности находится новый препарат группы диарилхинолинов с рабочим названием «тиозонид».

Актуальность

Несмотря на глубокие положительные сдвиги в борьбе с туберкулезом в мире, нельзя не отметить рост количества случаев туберкулеза с множественной широкой и полной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ, ШЛУ-ТБ и ПЛУ-ТБ соответственно), когда возбудитель либо устойчив к препаратам 1-го ряда, либо обладает дополнительной резистентностью к фторхинолонам и хотя бы к одному из препаратов второго ряда, либо вообще не поддается терапии всеми известными противотуберкулезными препаратами (ПТП) [1–3]. Случаи ПЛУ-ТБ описаны в Китае, Индии, Африке и Восточной Европе, а доля МЛУ-ТБ в этих регионах достигает 45–47% [4, 5]. Есть мнение, согласно которому не последняя роль в формировании популяции возбудителя с ПЛУ принадлежит развивающимся на фоне терапии ПТП нежелательным побочным реакциям, которые могут служить основанием для отмены ПТП, что чревато риском роста устойчивости возбудителя [6, 7].

Цель обзора – обосновать актуальность и востребованность разработки новых противотуберкулезных препаратов.

Материал. Поиск публикаций осуществлялся в базах открытого доступа Medline, PubMed, Current Contents, Popline, EMBASE, E-library. В обзор включено 46 источников.

Результаты

В 2019 г. были опубликованы общие международные клинические рекомендации Американского торакального общества, Американского центра по контролю заболеваний (CDC), Европейского респираторного общества, Американского общества инфекционистов по лечению МЛУ ТБ и ШЛУ ТБ [8]. Использование укороченных курсов терапии не выявило клинических преимуществ по сравнению с длительными курсами на основании исследования STREM и не рекомендовано, когда речь идет о терапии МЛУ и ШЛУ ТБ [9, 10]. Рекомендации основаны на результатах мета-анализа индивидуальных данных (IPDMA) 12 тыс. пациентов из 25 стран [11].

ВОЗ настоятельно не рекомендует ограничиваться добавлением какоголибо одного нового препарата к схеме лечения, не приносящей результатов. Помимо этого в измененных в 2019 г. рекомендациях ВОЗ была пересмотрена классификация препаратов второй линии терапии, не рекомендованы курсы без инъекционных форм препаратов, предпочтение отдается индивидуальным схемам, которые приходят на смену стандартным.

Общепринято мнение, согласно которому одной из причин роста МЛУ ТБ является замедленное внедрение в практику новых ПТП, эффективных в отношении МЛУ МБТ [12]. За последнее десятилетие появились новые ПТП, однако среди них превалируют зарубежные даже на рынке РФ: бедаквилин (Janssen), деламанид (Otsuka), претоманид (Mylan) [13, 14]. Вне российского рынка зарегистрированы претоманид и сутезолид. Из отечественных оригинальных препаратов, разрешенных к применению, можно назвать только перхлозон (Фармасинтез) [15, 16].

Бактерицидное действие бедаквилина (TMC207), представителя класса диарилхинолинов, основано на специфическом ингибировании протонной помпы АТФ-синтазы (аденозин5’трифосфат-синтаза), основного фермента, участвующего в процессе клеточного дыхания M. tuberculosis. Бедаквилин не имеет перекрестной резистентности с другими ПТП [17, 18]. Препарат на основе бедаквилина (торговое наименование «Сиртуро») прошел ускоренный процесс регистрации, при это производитель названого ПТП обязался провести подтверждающее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое мультицентровое клиническое исследование III фазы на больных МЛУ-ТБ и с положительным результатом микроскопии мокроты. Оно должно изучить отдаленные исходы, включая случаи неэффективного лечения, рецидивы и смертельные исходы, по меньшей мере в течение 6 месяцев после завершения лечения. Завершена оценка подобного исследования в соседней Беларуси, в котором 179 пациентов составили группу, получавшую лечение по режимам с бедаквилином, а в группу, получавшую стандартную химиотерапию, вошли 746 пациентов. В первой группе диагноз ШЛУ-ТБ был поставлен 76,5% пациентов, во второй – 22,4%. Благоприятные результаты лечения были достигнуты 92,2% пациентов, получавших бедаквилин, и 57,4% пациентов, получавших лечение по стандартным режимам химиотерапии (р<0,001). Отмечено, что режимы химиотерапии с использованием бедаквилина высокоэффективны и имеют приемлемые характеристики безопасности для лечения пациентов с М/ШЛУ-ТБ в обычных программных условиях в Беларуси [19].

Вместе с тем уже сейчас в АзиатскоТихоокеанском регионе описаны случаи клинической устойчивости возбудителя к бедаквилину. На основе данных биоинформатики создана модель прогнозирования устойчивости к этому препарату, которая бесплатно доступна через удобный вебинтерфейс под названием SUSPECTBDQ «Предписание структурной восприимчивости бедаквилина» [20]. Авторы полагают, что этот сервис поможет эффективно использовать бедаквилин и минимизировать распространение клинической резистентности к этому ПТП [21].

Деламанид (Дельтиба, зарегистрирован в России в мае 2020 г.) – производное нитри-дигидро-имидазооксазола, подавляет синтез клеточной стенки микобактерий, ингибируя биосинтез никотинамидадениндинуклеотида (НАД), эффективен в отношен...

Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г., Буренков М.С.