Кальцимиметики в лечении вторичного гиперпаратиреоза у диализных пациентов: сравнение эффективности и безопасности цинакальцета и этелкальцетида

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), часто встречающийся у пациентов, получающих поддерживающий диализ, связан с многочисленными неблагоприятными исходами, включая кальцификацию сосудов и клапанов, изменения в метаболизме костной ткани и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Кальцимиметики – агенты, действующие на рецептор, чувствительный к кальцию (CaSR), разработаны для преодоления ограничений в использовании стеролов витамина D для лечения ВГПТ и продемонстрировали эффективность в снижении уровней ПТГ в рандомизированных исследованиях. Доступные в настоящее время кальцимиметики включают пероральный цинакальцет (ЦК) и недавно одобренный препарат для внутривенного введения этелкальцетид (ЭК). В то время как ЦК является аллостерическим модулятором CaSR, ЭК действует как прямой агонист CaSR. Свойства ЭК позволяют вводить его внутривенно 3 раза в неделю в конце сеанса лечения гемодиализом, что несомненно повышает приверженность терапии и снижает нагрузку применения таблетированных препаратов. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что ЭК более эффективен, чем ЦК, в снижении уровня ПТГ, фосфатов, кальция, фактора роста фибробластов-23 (ФРФ-23). В этом обзоре сравниваются и сопоставляются фармакологические характеристики ЦК и ЭК, обсуждаются результаты клинических испытаний с участием этих препаратов и излагаются последствия их использования в клинической практике.

Введение

Чрезвычайно высокий риск смертности пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД), стал стимулом для широкого спектра терапевтических вмешательств помимо самого диализа. Изменения образа жизни и рациона питания, лечение анемии, изменение режима и продолжительности диализа, а также оптимизация традиционных факторов риска, включая артериальную гипертензию и дислипидемию, не смогли существенно улучшить исход, за исключением трансплантации почки и, возможно, гемодиафильтрации большого объема у отдельных пациентов.

Минерально-костные нарушения при хронической болезни почек (МКН-ХБП) – широко распространенное осложнение ХБП, которое возникает на ранних стадиях заболевания и прогрессирует по мере уменьшения функционирующих нефронов. Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) при ХБП считается частью системного клинического синдрома МКН, традиционно определяемого аномальными сывороточными концентрациями фосфатов (Р), фактора роста фибробластов-23 (ФРФ-23), кальция (Са), паратиреоидного гормона (ПТГ), щелочной фосфатазы (общей и костного изофермента), витамина D; эктопической (внескелетной) кальцификацией артерий, клапанов сердца, мягких тканей, уремической кальцинирующей артериолопатией и костной патологией с нарушением обновления, минерализации, объема, линейного роста и/или прочности костной ткани [1–3].

В отсутствие своевременного контроля ВГПТ часто становится невосприимчивым к терапии, что может способствовать увеличению скорости костного метаболизма, деминерализации кости, боли в костях, суставах и мышцах, переломам, когнитивным нарушениям, сосудистой и висцеральной кальцификации, кожному зуду, артериальной гипертензии, снижению качества жизни, повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний и смерти [3–6].

Патогенез, развитие и клинические особенности МКН-ХБП зависят от множества факторов. Они включают тип нефропатии, скорость прогрессирования ХБП, возраст, пол, этническую принадлежность, географический регион, дефицит витамина D, привычки питания, лекарства и сопутствующие патологические состояния, такие как сахарный диабет. Ведение пациентов с МКН представляет огромную клиническую проблему, потому что эффективность существующих терапевтических режимов профилактики и лечения ограниченны. Чрезвычайно высокий риск смертности пациентов, находящихся на ГД, стал стимулом для широкого спектра терапевтических вмешательств, направленных на оптимизацию контроля MКН, в частности ВГПТ [7].

Несмотря на достаточное количество публикаций высококачественных исследований в течение последних лет, все еще существуют значительные пробелы в базе знаний об оптимизированных подходах к лечению пациентов с МКН-ХБП.

В этом обзоре мы кратко резюмируем патогенез ВГПТ при ХБП с акцентом на ключевые молекулярные регуляторы МКН, на которые нацелены кальцимиметики (КМ), рассмотрим результаты исследований, извлеченные из применения перорального КМ первого поколения цинакальцета (ЦК), сравним и сопоставим фармакологические характеристики ЦК и нового внутривенного препарата второго поколения этелкальцетида (ЭК), обсудим результаты клинических испытаний с участием этих препаратов и последствия их использования в клинической практике.

Дополнения к представлению о патогенезе вторичного гиперпаратиреоза при ХБП

Почки и паращитовидные железы (ПЩЖ) играют центральную роль в минеральном гомеостазе. В физиологических условиях небольшие колебания уровней Ca в сыворотке крови обнаруживаются рецепторами, чувствительными к Ca (CaSR), встроенными в мембраны клеток ПЩЖ и почечных канальцев. CaSR реагируют на минимальные колебания концентрации внеклеточного Са, выделяя соответствующие уровни ПТГ. Паратиреоидный гормон стимулирует резорбцию костной ткани, высвобождая ионы Ca и P во внеклеточное пространство, стимулирует синтез в почках кальцитриола (1,25(ОН)2D3), который в свою очередь способствует всасыванию Ca и P кишечником. ПТГ, стимулируя канальцевую реабсорбцию Р, снижает почечную экскрецию Са, при этом оказывая фосфатурическое действие. Все вместе эти действия в основном направлены на поддержание соответствующих концентраций Ca в сыворотке. Уровень сывороточного P регулируется преимущественно ФРФ-23, который уменьшает его реабсорбцию в канальцах. Важно отметить, что сам по себе ПТГ стимулирует секрецию ФРФ-23 напрямую и косвенно за счет усиленного синтеза 1,25(ОН)2D3, вторичного по отношению к индуцированной ПТГ стимуляции 1α-гидроксилазы канальцев. Функция ПЩЖ подавляется высокими уровнями Ca, 1,25(ОН)2D3 и ФРФ-23 [8].

Развитие МКН при ХБП происходит в ответ на уменьшение массы действующих нефронов, что сопровождается снижением способности почек к выведению Р с временным увеличением его содержания в сыворотке крови. Как адаптивный ответ на повышение Р увеличивается ФРФ-23 (гормон фосфатонин), синтезируемый остеоцитами и остеобластами, который немедленно корректирует увеличение Р в плазме постоянным ингибированием его реабсорбции в проксимальных канальцах независимо от ПТГ []. ПТГ также обладает фосфатоническими свойствами ...

Волгина Г.В.