Капецитабин и фторурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований

В обзоре рассматривается место капецитабина как альтернативы фторурацилу (ФУ) в лечении колоректального рака (КРР) и рака желудка (РЖ). На основании результатов проведенных рандомизированных клинических исследований делается вывод, что у больных КРР-режимы с капецитабином равноэффективны таковым на основе инфузионного ФУ по показателям общей выживаемости. В то же время при метастатическом РЖ капецитабин, вероятнее всего, является даже более эффективной альтернативой ФУ.

На протяжении 40 лет фторурацил (5-ФУ) был единственным препаратом, демонстрирующим эффективность в лечении метастатических гастроинтестинальных карцином. Объективный ответ в монотерапии составлял 12 %, а медиана общей выживаемости (ОВ) – 11 месяцев [2]. Применение комбинации 5-ФУ с лейковорином увеличивает уровень объективного ответа до 21 % против 11 % в группе без лейковорина (кальция фолината) [3].

Короткое время полужизни 5-ФУ привело исследователей к мысли об использовании пролонгированных инфузий препарата. Поскольку 5-ФУ действует только на клетки, находящиеся в S-фазе клеточного цикла, предполагали, что при его более длительном воздействии на опухоль большее число опухолевых клеток будет чувствительным к препарату. С другой стороны, длительные инфузии сопряжены с более низкими пиковыми концентрациями препарата в плазме крови и площадью под кривой концентрации, чем при болюсном введении. Это позволяет снижать токсичность лечения [1, 4].

Мета-анализ данных 6 рандомизированных исследований показал, что длительные инфузии 5-ФУ по сравнению с болюсным введением препарата ассоциировались с более высоким уровнем объективного ответа (22 против 14 %; р = 0,0002) и статистически значимым увеличением ОВ (12,1 и 11,3 месяца соответственно; р = 0,04) [5]. Кроме того, изменился и токсический профиль – снизилась частота развития миелотоксических реакций (4 против 31 %), но увеличивалась частота кожной токсичности (ладонно-подошвенный синдром (ЛПС) – 34 против 13 %).

Длительные инфузии 5-ФУ требуют постоянного венозного доступа в виде центрального венозного катетера или подкожно имплантированного порта. Кроме того, необходимо использование помп или инфузоматов. Все это приводит к существенному удорожанию лечения. Поэтому следующим этапом на пути оптимизации лечения 5-ФУ стало создание пероральных форм фторпиримидинов.

Интересно, что первое исследование по применению пероральной формы 5-ФУ провалилось [1]. Фармакокинетическое исследование продемонстрировало непредсказуемость абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте в связи с вариабельностью активности дигидропиримидин дегидрогиназы (ДПД) – фермента, расщепляющего 5-ФУ, в эпителии тонкой кишки [6]. Для преодоления проблемы используются следующие подходы: применение пролекарств (в таком случае образование активного метаболита происходит только после абсорбции препарата в кишке) либо использование препарата, содержащего 5-ФУ и вещества, снижающего активность ДПД. На сегодняшний день в мире используются четыре пероральных фторпиримидина: фторафур, УФТ (тегафур/урацил), препарат S-1 и капецитабин. Фторафур был некогда популярен в СССР, а UFT и S-1 применяются главным образом в азиатских странах и не зарегистрированы в России. Наибольшее распространение в мире получил капецитабин, что обусловлено широкой доказательной базой его эффективности, основанной на большом числе рандомизированных исследований.

К началу XXI в. в терапию гастроинтестинальных опухолей уже прочно вошли различные комбинации, основанные на струйных или инфузионных режимах применения 5-ФУ. Данный обзор посвящен анализу места капецитабина в лечении колоректального рака (КРР) и рака желудка (РЖ).

Капецитабин – 5-дезокси-5-фторN-[(пентилокси)карбонил]-цитидин (Кселода®; F. Hoffmann-La Roche, Швейцария). Капецитабин является пролекарственной формой 5-ФУ. В активный препарат капецитабин превращается в три этапа под действием ферментов (карбоксилэстераза и цитидиндеаминаза в печени, тимидинфосфорилаза (ТФ) в опухолевых клетках). Активность ТФ в опухоли в несколько раз выше, чем в нормальных тканях. Это и определяет в среднем трехкратное превышение концентрации 5-ФУ в опухоли по сравнению с другими тканями [1] и как следствие – большую эффективность и меньшую токсичность капецитабина по сравнению с внутривенным 5-ФУ.

По результатам I фазы клинических исследований для дальнейшего изучения было выбрано два режима применения капецитабина: постоянный прием в суточной дозе 1657 мг/м² и интермиттирующая схема приема в суточной дозе 1331 мг/м2. В рандомизированном исследовании II фазы, выполненном Van Cutsem и соавт. проводилось сравнение режимов: постоянный прием капецитабина 1331 мг/м2 в сутки, группа пациентов, получавшая капецитабин в интермиттирующем режиме 2510 мг/м2 , кроме того, дополнительно была набрана третья группа пациентов, получавших капецитабин в дозе 1657 мг/м2 в сочетании с лейковорином. Объективный эффект составил 21 % при постоянном приеме, 24 % – при интермитирующем режиме и 23 % при схеме с лейковорином. Однако в группе пациентов, получавших лейковорин, чаще развивались такие побочные явления, как диарея и ЛПС [7, 8]. Интермитирующий режим приема был несколько токсичнее постоянного, но значимо увеличивал время до прогрессирования (ВДП). Поэтому схема приема капецитабина 1250 мг/м2 2 раза в сутки 1–14-й дни каждые 3 недели была принята как стандарт.

Федянин М.Ю., Трякин А.А.