Кишечная микробиота у пациенток с неосложненной инфекцией нижних мочевыводящих путей: обсервационное исследование «случай–контроль»

Обоснование. Неосложненная инфекция нижних мочевыводящих путей (НИНМП) является одним из наиболее распространенных инфекционно-воспалительных заболеваний и характеризуется высокой частотой рецидивов. Известно, что основным источником возбудителей является кишечник, где уропатогены существуют среди сложного микроэкологического сообщества – кишечной микробиоты (КМ). На сегодняшний день имеется ограниченное число исследований взаимосвязи НИНМП и КМ, а также отсутствуют исследования данной взаимосвязи с применением метода газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХМС) по методике масс-спектрометрии микробных маркеров (МСММ). Цель исследования: оценить состояние КМ и ее влияние на развитие заболевания у пациенток с НИНМП. Методы. Данная работа представляет собой обсервационное исследование «случай-контроль», проведенное в период 01.08.2021 г. – 28.02.2023 г. с участием 33 пациенток с эпизодами симптоматической НИНМП (впервые возникшей или рецидивом). Оценка состояния КМ проводилась с помощью ГХМС по методике МСММ по образцам фекалий. Результаты. В группе НИНМП отмечается снижение количества биомаркеров Eubacterium spp. (медиана (Ме)=7,18, межквартильный размах (МКР) [4,24; 11,98] против Ме=19,56, МКР [7,21; 26,85] ×109 клеток/г; p=0,005), Clostridium propionicum (Ме=0,26, МКР [0,05; 0,49] против Ме=0,76, МКР [0,25; 4,14] ×109 клеток/г; p=0,007), Propionibacterium jensenii (Ме=4,71, МКР [2,06; 7,65] против Ме=8,18, МКР [3,67; 15,57] ×109 клеток/г; p=0,045) и большее количество Peptostreptococcus anaerobius 18623 (Ме=4,31, МКР [2,29; 6,53] против Ме=2,07, МКР [0,59; 4,53] ×109 клеток/г; p=0,031) относительно группы здоровых добровольцев (ЗД). Достоверных различий в количестве маркеров Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. выявлено не было (p>0,05). Определено, что наиболее значимым фактором в структуре КМ, оказывающим защитное действие в контексте НИНМП, является Eubacterium spp. В модели логистической регрессии установлено, что увеличение количества Eubacterium spp. связано с меньшей вероятностью наличия заболевания (OШ=0,885, 95% ДИ [0,817, 0,959]; p = 0,003). Уровень Eubacterium spp. по данным ГХМС фекалий ниже, чем 15,16×109 клеток/г, может рассматриваться в качестве фактора риска развития НИНМП (OШ = 15,95, 95% ДИ [3,60, 70,54]; p<0,001). Заключение. Состояние КМ может оказывать значительное влияние на риск развития НИНМП. Для получения более полного представления о характере взаимосвязи КМ и НИНМП и разработки новых терапевтических подходов к профилактике заболевания необходимо проведение дальнейших расширенных исследований.

Обоснование

Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) является одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций в мире и составляет до 60–70% от всех заболеваний мочевыводящих путей [1–3]. Данное заболевание часто встречается в практике как врача-уролога, так и врачей общей практики, терапевтов, гинекологов [4]. Наиболее частой формой заболевания у взрослых является неосложненная инфекция нижних мочевыводящих путей (НИНМП), возникающая при отсутствии структурных или функциональных нарушений мочевыводящих путей [1, 5]. Заболеванием чаще страдают женщины, что в основном обусловлено анатомическими особенностями [6]. Считается, что до 50% всех женщин хотя бы раз в жизни сталкиваются с эпизодами НИНМП [7, 8].

На сегодняшний день имеется ограниченное число исследований взаимосвязи НИНМП и КМ [9]. Самым частым возбудителем НИНМП является уропатогенная Esсherichia coli (72%), реже встречаются Klebsiella spp. (10–12%), Proteus mirabilis (3%) [10, 11]. Роль источника инфекции принадлежит кишечнику, который в данном контексте выполняет функцию резервуара уропатогенов, в дальнейшем проникающих в мочевыводящие пути восходящим путем [12–14]. Уропатогены, таким образом, являются частью КМ и при определенных условиях способны длительное время существовать в кишечнике, обуславливая бессимптомную колонизацию [15, 16]. Значимость кишечных резервуаров уропатогенов продемонстрирована в работе K.L. Nielsen и соавт.: было установлено, что у 42 из 48 (87%) пациентов возбудитель, выделенный из мочи, был обнаружен у них и в фекальной флоре, при этом у 26 (54 %) пациентов данный штамм возбудителя преобладал над другими в фекальной флоре, а в 11 (23%) случаях занимал промежуточное положение [13]. M. Magruder и соавт. обнаружили, что реципиенты почечного трансплантата (n=168) заболевают ИМП с большей вероятностью при превышении относительного количества Escherichia coli (ОР: 2,8, p=0,02) более 1% от общей структуры КМ. При этом, по данным секвенирования 16S рРНК, штаммы Escherichia coli и Enterococcus faecalis в образцах мочи были максимально схожими со штаммами Escherichia coli и Enterococcus faecalis в образцах фекалий тех же пациентов [17]. Таким образом, уропатогены могут не только существовать в составе КМ, но и устойчиво занимать в ней определенную экологическую нишу, активно конкурируя и подавляя другие непатогенные штаммы и виды, повышая риск развития НИНМП в дальнейшем.

Связь между кишечником и мочевыводящими путями, известная также как ось «кишечник-мочевой пузырь», может обуславливать и одну из ключевых особенностей НИНМП – высокую частоту рецидивов [18]. Сообщается, что 20–50% женщин переносят рецидив в течение года после первого эпизода НИНМП [19]. Уропатогены способны сохраняться среди КМ даже после неоднократных курсов антимикробной терапии и эрадикации из мочевыводящих путей, что в дальнейшем может способствовать развитию НИНМП [20]. Сообщается о клиническом случае рецидивирующей ИМП, где кишечник являлся резервуаром для уропатогена Escherichia coli ST131, который вызывал рецидивы заболевания в течение пяти лет наблюдения, несмотря на курсы терапии различными антимикробными препаратами [21]. Таким образом, персистенция возбудителя в КМ является одним из механизмов рецидивирования НИНМП [20].

Можно предположить, что условием длительного существования уропатогенов среди КМ является состояние дисбиоза кишечника. Под дисбиозом в настоящее время понимают следующие изменения в КМ: увеличение количества патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, снижение или отсутствие ключевых таксономических групп, в т.ч. полезных для организма человека комменсальных микроорганизмов, а также снижение видового разнообразия и, как следствие, функциональную недостаточность КМ [22–25]. До недавнего времени исследования, посвященные взаимосвязи кишечника и развития НИНМП, акцентировались в основном на роли кишечника как резервуара уропатогенов, уделяя меньше внимания состоянию КМ как сложного микроэкологического сообщества в целом. Между тем стало появляться больше данных и о значимости комменсальной микробиоты в профилактике НИНМП [9]. Так, в своей следующей работе M. Magruder и соавт. продемонстрировали, что общая относительная численность Faecalibacterium и Romboutsia в КМ была значительно выше в контрольной группе участников, чем у пациентов с заболеванием (медиана 4,0% против 1,1%, соответственно, p<0,001). Таким образом, увеличение количества данных микроорганизмов снижает риск развития заболевания (Отношение рисков=0,4; p=0,09) [26]. В работе C.J. Worby и соавт. между группами здоровых людей и пациентов с НИНМП также не было обнаружено существенных различий в относительной численности и штаммах Escherichia coli в КМ, но показано снижение количества Faecalibacterium, Akkermansia, Blautia и Eubacterium hallii у пациентов с ИМП [27].

Наиболее часто исследования КМ проводились с помощью секвенирования бактериального гена 16S-рРНК. Несмотря на популярность секвенирования 16S-рРНК, метод обладает рядом ограничений, тре...

Стуров Н.В., Попов С.В., Жуков В.А, Ляпунова Т.В., Зеленский И.В.