Клиническая фармакология атазанавира

Атазанавир (ATV) – современный представитель группы ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ, обладающий высокой противовирусной активностью и хорошим профилем безопасности. ATV назначается один раз в сутки, что является важным фактором приверженности проводимой высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). ATV может применяться в составе ВААРТ как единственный ИП и в комбинации с ритонавиром, особенно у пациентов с резистентностью к ИП. Режимы ВААРТ с использованием ATV не уступают по вирусологической и иммунологической эффективности схемам, включающим нелфинавир, эфавиренз и лопинавир/ритонавир. Убедительным доказательством эффективности и безопасности ATV является его включение в современные алгоритмы терапии ВИЧ-инфекции.

Рациональный выбор антиретровирусных препаратов (АРП) – это сложный многогранный процесс, в ходе которого врач должен не только учитывать данные по сравнительной эффективности и безопасности препаратов, но и принимать в расчет потенциальные лекарственные взаимодействия, предполагаемую приверженность пациента к тем или иным режимам терапии, наличие сопутствующих заболеваний [1].

На сегодняшний день ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ являются одним из основных компонентов высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) [2], а их эффективность хорошо изучена в многочисленных клинических исследованиях (КИ). В то же время ИП, аналогично любой другой группе АРП, не лишены недостатков. Для некоторых из них характерно развитие метаболических нарушений, лекарственных взаимодействий, перекрестной резистентности у ВИЧ [3, 4].

Перечисленные проблемы являются стимулом для разработки препаратов с улучшенными свойствами. Одним из новых ИП, способным преодолевать многие из упомянутых проблем, является атазанавир (BMS-232632, Реатаз). В США он зарегистрирован в июне 2003 г., в России – в марте 2005 г.

Фармакодинамика

Атазанавир (ATV) является мощным высокоселективным ИП ВИЧ-1. Протеаза ВИЧ – фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, что крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП подавляют репликацию ВИЧ, в т. ч. при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате формируются незрелые вирусные частицы, не способные к инфицированию других клеток. Подобно другим ИП, ATV подавляет сборку вирусных gag и gag-pol полипептидов в ВИЧ-инфицированных клетках и таким образом предупреждает формирование зрелых вирионов.

Константа ингибирования ATV протеазы ВИЧ (Ki) составляет 2,66 нмоль/л, EС50 (концентрация, подавляющая 50 % активности протеазы ВИЧ) – 2,62–5,28 нмоль/л. ATV более активен in vitro, чем индинавир (EС50 – 5,0–28,7 нмоль/л), нелфинавир (EС50 – 6,14–25,90 нмоль/л), ритонавир (EС50 – 43,1–129,0 нмоль/л), саквинавир (EС50 – 5,28–24,80 нмоль/л) и ампренавир (EС50 – 16,6–54,3 нмоль/л). Он способен создавать концентрации, в 6500–23 800 раз превосходящие уровни, необходимые для подавления репликации ВИЧ [5].

Установлен синергизм ATV in vitro с такими ИП, как индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, ампренавир и лопинавир, с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ ставудином, диданозином, ламивудином, эмтрицитабином, тенофовиром, зальцитабином, с ингибитором слияния энфувиртидом, а также с адефовиром и рибавирином [5, 6].

Описано несколько мутаций в протеазе ВИЧ, с которыми связано развитие резистентности к ATV in vitro, – A71V, V32I, L33F, M46I, I84V и N88S. Замена изолейцина на лейцин в позиции 50 аминокислотной последовательности (I50L) является уникальным маркером резистентности к ATV штаммов ВИЧ, выделенных у ранее не леченных пациентов. Подобных замен не было найдено в группах сравнения у пациентов, получавших нелфинавир или эфавиренз [7, 8]. Замена I50L зафиксирована как первичная мутация в гене протеазы ВИЧ у всех ATV-резистентных штаммов у пациентов с отсутствием вирусологической эффективности при назначении ATV в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 недель. У таких штаммов отмечено снижение чувствительности к ATV in vitro в 9,6 раза [8]. Профиль резистентности к ATV, обусловленный заменой I50L, отличается от такового к другим ИП. Для него характерно минимальное изменение чувствительности к индинавиру, лопинавиру, ритонавиру или саквинавиру – не более чем в 0,4 раза. У 13–52 % штаммов с I50L мутацией выявляются дополнительные мутации (A71V, K45R/Q/N, G73S, I64V, M46I/L и V82A), но ни одна из них не проявляется фенотипически [8].

Резистентность ВИЧ к ATV у пациентов, ранее получавших ВААРТ, может развиваться по нескольким направлениям. Мутация I50L встречается у трети больных, впоследствии вызывая вирусологическую неэффективность терапии. Одновременно могут выявляться мутации A71V, K45R, G73S, E34X и L33F [9].

Снижение чувствительности к ATV отмечено при накоплении числа мутаций к другим ИП. Высокая частота перекрестной резистентности к ATV имела место у штаммов ВИЧ, выделенных у пациентов, ранее получавших ИП, а также с выявленной фенотипической и/или генотипической резистентностью минимум к трем или четырем ИП [10–13].

К предикторам вирусологической неэффективности ATV у пациентов, ранее получавших ВААРТ, относят наличие более четырех мутаций в гене протеазы ВИЧ. У таких пациентов уровень РНК ВИЧ к 48-й неделе терапии атазанавиром/ритонавиром (ATV/r) составлял 2,1 log 10 копий/мл, тогда как у пациентов с меньшим числом мутаций протеазы ВИЧ – 1,38 log 10 копий/мл [3, 14]. К факторам риска слабого вирусологического ответа на терапию ATV у пациентов, ранее получавших ВААРТ, является выделение до начала терапии ATV-резистентных штаммов ВИЧ [3, 15].

Предиктором вирусологического ответа на терапию ATV является гено...

!-->

Рафальский В.В.