Клиническое значение генетического полиморфизма ферментов метаболизма и транспортеров тамоксифена при раке молочной железы: результаты популяционного когортного исследования

Эндокринная терапия в течение 5–10 лет является стандартным методом лечения женщин с ER-положительным раком молоч- ной железы (РМЖ). Несмотря на проводимую эндокринную терапию, примерно у 30% пациенток с РМЖ будет рецидив забо- левания в течение 15 лет после лечения, что указывает на широкую вариабельность клинического ответа на лечение тамокси- феном. На фармакологический ответ тамоксифена может влиять различная степень активности ферментов цитохрома P-450 (CYP) и транспортеров Р-гликопротеина (Pg), обусловленная массой полиморфизмов генов этих ферментов. В статье пред- ставлены результаты проспективного фармакогенетического когортного исследования, целью которого стало проведение анализа клинических проявлений осложнений эндокринотерапии тамокисфеном в адъювантном режиме и оценка взаимосвязи носительства генетических полиморфизмов генов, кодирующих ферменты цитохромной системы Р-450 и белки – транспорте- ры лекарственных средств, с развитием нежелательных явлений у пациенток с РМЖ. В исследовании участвовали 120 женщин с РМЖ, прошедших генетическое тестирование на полиморфизмы генов ферментов CYP и Рg. В результате ассоциативного анализа показана их связь с развитием нежелательных лекарственных реакций тамоксифена, свидетельствующая о клини- ческой значимости различных генетических полиморфизмов CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 и ABCB1. Таким образом, модели, включающие как генетические, так и негенетические детерминанты ответа, могут способствовать дальнейшему улучшению предсказания индивидуального ответа на тамоксифен. Необходимо разработать специальные клинические рекомендации по проведению комплексного фармакогеномного тестирования, что помогло бы расширить наши знания для разработки более эффективных и оптимальных методов противорецидивного лечения выживших после РМЖ.

Введение

В мире на рак молочной железы (РМЖ) приходится около 30% случаев у женщин, а отношение смертности к заболеваемости составляет 15% [1]. Почти 60–75% вновь диагностированных случаев РМЖ положительные по рецепторам эстрогена (ER), в этих случаях назначается эндокринная терапия, например, тамоксифеном или ингибиторами ароматазы [2]. Эндокринная терапия в течение 5–10 лет остается стандартным методом лечения женщин с ER-положительным РМЖ [3].

Тамоксифен – ключевой элемент эндокринной терапии, назначаемой больным РМЖ, относится к препаратам с очень сложным метаболизмом. ТАМ метаболизируется различными ферментами цитохрома Р-450 в его первичные метаболиты, такие как N-десметил-тамоксифен (NDMтамоксифен) и 4-гидрокси-тамоксифен. После этого происходит второе превращение его первичных метаболитов в активный метаболит эндоксифен [4].

Несмотря на проводимую эндокринную терапию, примерно у 30% пациенток с РМЖ наблюдается рецидив заболевания в течение 15 лет после лечения, что указывает на широкую вариабельность клинического ответа на лечение тамоксифеном. Описано, что как негенетические (возраст, пол), так и генетические факторы влияют на высокую вариабельность ответа на тамоксифен.

Среди генетических факторов наиболее изученным была вариация гена CYP2D6, кодирующего метаболический фермент печени CYP2D6. Хотя он присутствует почти во всех метаболических превращениях тамоксифена, однако CYP2D6 является единственным ферментом, который превращает NDM-тамоксифен в эндоксифен. Поэтому CYP2D6 считается критическим ферментом метаболизма тамоксифена [5]. «CYP2D6/ тамоксифен» был признан второй по важности парой «ген/тип препарата», согласно опросу, проведенному членами Американского общества клинической фармакологии и терапии в 2010 г., что указывает на важность генотипа CYP2D6 в опосредовании терапевтических эффектов тамоксифена [6].

Во многих исследованиях проанализированы клинические последствия генотипа CYP2D6 и его взаимосвязь с эффективностью тамоксифена, описана важность генотипирования по CYP2D6 из-за худшего клинического исхода среди пациентов с отсутствием или пониженной ферментативной активностью фермента CYP2D6, однако другие авторы не смогли найти такую связь [7–9].

Следует отметить, что существует множество исследований, демонстрирующих связь между генотипом CYP2D6 и исходом лечения тамоксифеном, хотя CYP2C9, CYP3A и другие ферменты также вносят вклад в метаболизм тамоксифена [10].

Таким образом, фармакогеномика может играть важную роль в оптимизации адъювантной терапии на основе тамоксифена. Также имеются сообщения о повышенном коэффициенте риска для женщин с уменьшенными функциональными аллелями, однако этот эффект возрос после поправки на соблюдение режима терапии тамоксифеном [11]. Различия в генах, кодирующих фермент CYP2D6 и другие, также могут быть основным фактором предрасположенности к возникновению побочных эффектов при приеме тамоксифена [12], что в свою очередь приводит к снижению приверженности пациенток терапии В данной статье представлены общие результаты проспективного исследования «Популяционное исследование клинического значения генетического полиморфизма ферментов метаболизма и транспортеров тамоксифена при раке молочной железы» у пациенток c РМЖ, радикально пролеченных и получавших эндокринотерапию тамоксифеном в адъювантном режиме амбулаторно в 2018–2019 гг., выполненного в ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России в рамках госзадания ЕГИСУ НИОКТР № 121110800062-6 «Новые фармакогенетические биомаркеры безопасности фармакотерапии некоторых социально-значимых заболеваний».

Цель исследования: провести анализ клинических проявлений осложнений эндокринотерапии тамоксифеном в адъювантном режиме и оценить взаимосвязи носительства генетических полиморфизмов генов, кодирующих ферменты цитохромной системы Р-450 и белки – транспортеры лекарственных средств, с развитием нежелательных явлений у пациенток с РМЖ.

Методы

120 женщин с люминальным РМЖ I–III стадий, принимавших тамоксифен в адъювантном режиме, были исследованы на наличие полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C, CYP3A: CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, а также полиморфного маркера гена ABCB1 (С3435Т), кодирующего транспортный белок гликопротеина-Р. Аллельные варианты определялись с помощью метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в Научно-исследовательском институте молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (директор – д.м.н. Мирзаев К.Б.). Материал исследования – буккальный эпителий (двукратный забор). Перед взятием материала всеми ее участницами было подписано информированное добровольное согласие. В качестве источников медицинской информации использовались данные анамнеза и выписки из историй болезни, на основании которых заполнялись специально созданные нами анкеты. Исследование одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Статистическая обработка результатов

...

Голубенко Е.О., Савельева М.И., Созаева Ж.А., Поддубная И.В., Коренная В.В.