Клиническая Нефрология №3 / 2017

Клиническое значение определения липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой у детей с острым почечным повреждением

27 сентября 2017

1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ; Москва,
Россия;
2 ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО
«Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ; Москва, Россия

Совершенствование методов диагностики и прогнозирования острого почечного повреждения связано с выявлением и изучением новых биомаркеров, ассоциированных с ранней стадией острого почечного повреждения и не зависящих от фильтрационной функции почек. В статье представлены данные по изучению роли нейтрофил-желатиназа-ассоциированного липокалина в диагностике острого повреждения почек. Проанализированы полученные результаты ряда исследований, показывающих достоверную эффективность определения NGAL в качестве биомаркера для прогнозирования риска развития острого повреждения почек и ренальных тубулярных повреждений у пациентов. Появление NGAL в моче и крови может отражать активное повреждение почечных канальцев, предсказывать снижение скорости клубочковой фильтрации и тем самым предопределять прогрессирование заболевания. Установлено, что уровень NGAL в крови и моче – прогностически значимый биомаркер течения острого почечного повреждения разной этиологии как у детей, так и у взрослых.

Острое повреждение почек (ОПП) – это синдром нарастающего по стадиям острого поражения почек: от минимальных изменений почечной функции до ее полной утраты. ОПП часто развивается у пациентов в критическом состоянии и, являясь в таких случаях независимым фактором риска смерти, связан с высокой смертностью. Несмотря на значительный прогресс в области медицинской науки и практики, на протяжении последних 30 лет высокая смертность продолжает оставаться в диапазоне от 28 до 90%. Частота летальных исходов зависит от возраста пациентов, этиологии и тяжести ОПП, характера основной и сопутствующей патологии, профиля отделения интенсивной терапии и ряда других факторов. Среди пациентов, нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ), отмечаются максимальные показатели смертности, которые достигают 50–70% [10].

В современной клинической практике «золотым» стандартом в диагностике ОПП остается оценка динамики креатинина крови [11]. Однако повышение данного показателя зависит от многих факторов, поэтому он не информативен в первые часы развития ОПП. В связи с этим был проведен ряд исследований, посвященных определению маркеров ОПП, ассоциированных с ранней стадией ОПП и не зависящих от фильтрационной функции почек [12]. Обнаружение подобных биомаркеров позволило диагностировать синдром ОПП на ранних стадиях [13].

Биомаркеры – это соединения, которые продуцируются в канальцевом эпителии почек и в повышенных количествах выделяются в мочу при ОПП. К таким соединениям относятся цистатин-С, интерлейкин-18, молекула почечного повреждения-1 (КIМ-1) [14–16], Na+/H+обменник типа 3 (NHE-3), а также ряд ферментов, обычно локализующихся в щеточной каемке проксимальных канальцев и др., в т.ч. и нейтрофилжелатиназа-ассоциированный липокалин (липокалин-2, neutrophil gelatinase-associated lipocalin) [17]. Нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL) обнаружен биологом L. Kjeldsen в 1993 г. [1]. Этот биомаркер имеет несколько названий: липокалин нейтрофилов (neutrophillipocalin – NL), липокалин-2 (lipocalin 2) и онкогенный белок 24p33 (oncogeneprotein 24p33). Липокалины – это белки, связывающиеся со специфическими рецепторами на поверхности клеток. NGAL представляет собой транспортный белок в виде мономера с молекулярной массой 25 kDa, гомодимер обладает массой м45 kDa, гетерогенные формы – 135 kDa. NGAL был назван так по месту первичного обнаружения (был выделен из супернатанта активированных нейтрофилов человека).

Липокалин-2 синтезируется в трубчатых эпителиальных клетках проксимального и дистального сегментов почки. Мономерные и гетеродимерные формы в основном производятся эпителиальными клетками, в то время как гомодимерные формы продуцируются активированными нейтрофилами [2]. При более подробных исследованиях выяснено, что, хотя NGAL действительно выходит в плазму из вторичных гранул активированных нейтрофилов, он может синтезироваться в различных органах и клетках. L. Kjeldsen и соавт. показали, что у здорового человека NGAL в крови не определяется либо имеется в небольшой концентрации в различных тканях или органах с активированными эпителиальными клетками [1]. Первые сведения о том, что NGAL может синтезироваться в почках, появились еще в 1989 г. – до того, как маркер был выделен из активированных нейтрофилов, после проведения серии исследований на мышах и крысах. Белок 24p3, являющийся мышиным гомологом липокалина-2, как оказалось, синтезируется именно в почках. При заражении вирусом SV40 синтез 24p3 в почках возрастал в 14–20 раз [3]. Позднее обнаружилось «драматическое» повышение синтеза NGAL в клетках проксимальных канальцев крысы как при нарушениях, связанных с индуцируемой реперфузией ишемией [4], так и в случаях поражения нефротоксическими соединениями [5]. На основании полученных данных сделан вывод, согласно которому у человека и лабораторных животных уровень NGAL резко возрастает в плазме, почках и в моче в ответ на почечные повреждения [6].

Механизм повышения NGAL при почечных повреждениях изучался на молекулярном уровне. Промоторная область, регулирующая экспрессию гена NGAL, имеет участок связывания с различными факторами, регулирующими транскрипцию, важнейшим из которых является NF-κB [7]. Центральную роль в обеспечении выживания поврежденных ренальных клеток и их дальнейшей пролиферации играет то, что фактор быстро активируется в почечных канальцах после острого повреждения почек (ОПП) и стимулирует транскрипцию гена NGAL, а также повышение его синтеза. Это говорит о таких функциях NGAL при развитии повреждений ренального эпителии, как восстановление эпителия и предотвращение дальнейшего развития ОПП [6, 8].

NGAL связывается с ферментом, называемым желатиназой Б нейтрофилов, известной как нейтрофильная коллагеназа IV типа или матриксная металлопротеиназа-9, ММП-9 относится к семейству железосодержащих протеолитических ферментов, которые синтезируются в большинстве тканей и при этом разрушают внеклеточный белковый матрикс клеток. Комплекс NGAL–MMП-9 (массой 92 kDA) встречается не т...

А.В. Еремеева, В.В. Длин, А.А. Корсунский, Н.М. Зайкова, Е.Д. Бондаренко, Е.В. Кондрикова
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.