Клиническая Нефрология №2 / 2014
Клиническое значение определения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек
1 Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ; 2 Тушинская детская городская больница № 7
Цель исследования. Определить характер изменения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у детей
с аутосомно-доминантной болезнью почек как критериев прогрессирования заболевания.
Материалы и методы. У 26 детей (15 мальчиков и 11 девочек) с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек в возрасте от 4 до 16 лет (средний возраст – 11,17 ± 4,81) методом ELISA в крови и моче исследованы основные компоненты системы протеолиза – матриксные металлопротеиназы (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9), тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ТИМП-1 и ТИМП-2) и ингибитор активатора плазминогена I типа (ПАИ-I).
Результаты. Артериальная гипертензия выявлена в 35 % случаев. Определены значимые корреляционные взаимосвязи между индексами времени артериальной гипертензии, скорости клубочковой фильтрации и ММП, ТИМП и ПАИ-I. Обнаружена также взаимосвязь между уровнем ММП-3, ММП-9, ПАИ-1 в крови, ТИМП-1 в моче и суммарным объемом почек КТ, при увеличении объема нефросклероза по ОФЭКТ-КТ увеличивается экскреция в моче ММП-9 и ТИМП-1.При увеличении объема кист по ОФЭКТ-КТ растут уровни ММП-2 в крови и моче, ТИМП-1 в моче. При снижении индекса интегрального захвата увеличиваются уровни ингибиторов матриксных металлопротеиназ: ТИМП-1 в моче и активность ПАИ-1 в крови.
Заключение. Выявленные взаимосвязи матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов с клиническими признаками аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек у детей предполагают важную роль в механизмах прогрессирования заболевания посредством участия в развитии фибротических изменений матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов и обосновывает поиски новых подходов к торможению фиброза в почечной ткани, направленных на коррекцию дисбаланса в системе ММП/ингибиторы ММП.
Введение
Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) – одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний почек. Частота встречаемости в популяции – 1 : 1000 новорожденных. В структуре причин терминальной стадии ХПН (тХПН) АДПБП занимает четвертое место во всем мире и составляет до 10 % всех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии. AДПБП обусловлена мутацией в гене PKD1 в 85 % случаев или в гене PKD2 в оставшихся 15 % случаев, которые кодируют белки polycystin-1 (PC1) и polycystin-2 (PC2) соответственно. Возраст начала почечного функционального снижения ADPKD сильно варьируется и может составлять от 1 до 8 десятилетий [1].
Прогрессирование фиброза паренхимы почек, ведущее к почечной недостаточности, – характерная черта хронической болезни почек (ХБП) любой природы [2–5], который определяется развитием гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Фиброз, связанный с ХБП, представляет ряд общих характеристик, включая стойкую инфильтрацию воспалительных клеток, увеличение количества клеток интерстиция, атрофию и апоптоз трубчатых эпителиальных клеток, облитерацию перитубулярных капилляров и накопление внеклеточного матрикса (ECM) [6], в результате дисбаланса между процессами его синтеза и протеолиза. Матриксные металлопротеиназы (ММП) играют ключевую роль в процессах протеолиза в почках – расщеплении компонентов ЭЦМ, деградации базальных мембран и ряда клеточных поверхностных белков. Протеолитическая активность ММП зависит от взаимодействия факторов, способствующих активации латентных про-ММП (плазмин, система урокиназа/рецептор урокиназы), и факторов, ингибирующих эти процессы. Среди последних особое значение принадлежит тканевым ингибиторам матриксных металлопротеиназ (ТИМП) и ингибитору активатора плазминогена I типа (ПАИ-I) [7, 8].
Матриксные металлопротеиназы (MMП) представляют собой семейство структурно-связанных протеолитических ферментов, содержащих ион Zn2+ в активном центре. ММП секретируются разными клетками (фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы, хондроциты, остеобласты и др.) и гидролизируют все компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭМ): все коллагены и проколлагены, протеогликаны, эластин, фибронектин, ламинин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани [7, 9, 10].
Они играют важную роль во многих физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие, морфогенез, репродукция и ремоделирование ткани, а также в различных патологических процессах. Изменение активности ММП (как увеличение, так и снижение) сопутствует многим заболеваниям человека (опухоли, фиброзирующие заболевания сердца, легких, печени и почек, артрит, язвенная болезнь желудка и т.д.).
Нарушение баланса в системе ММП и их ингибиторов служит одним из механизмов развития ряда острых и хронических заболеваний почек, поскольку в физиологических условия...
