Клинико-генетические взаимосвязи у больных хроническим гепатитом С

Цель исследования. Выявление клинико-генетических взаимосвязей и определение предикторов ответа на стандартную двойную терапию у больных хроническим гепатитом С (ХГС). Материалы и методы. Обследованы 70 больных ХГС в возрасте от 18 до 70 лет (московская когорта), которые были разделены на 2 группы: в 1-ю группу были включены 37 больных, ответивших на стандартную двойную (ИФН-α + рибавирин) противовирусную терапию (ПВТ), во 2-ю – 33 больных, не ответивших на аналогичную ПВТ. У всех пациентов проведено генотипирование полиморфных локусов гена интерлейкина 28В (IL-28B) с определением генотипов С/С, С/Т и Т/Т (rs12979860), G/G, T/G и Т/Т (rs8099917), а также определен генотип вируса гепатита С (ВГС). Результаты. У больных 1-й группы достоверно чаще регистрировали генотипы гена ИЛ-28ВС/С (rs12979860) и Т/Т (rs8099917). При анализе взаимосвязи генотипов больных в различных локусах гена IL-28B, генотипа ВГС и эффективности лечения было выявлено, что у больных ХГС, вызванным ВГС генотипа 1, чаще выявлялся генотип Т/Т в локусе rs12979860 – 36,4% случаев против 3,9% при ВГС генотипа «не 1» (р <0,05). Во 2-й группе в 66,7% случаев определялся генотип С/Т при генотипе ВГС как 1, так и «не 1». Анализ генотипов в локусе rs8099917 гена ИЛ-28В не выявил значимых различий их удельного веса как по генотипам ВГС, так и в зависимости от ответа на терапию. Заключение. Данные, полученные в ходе анализа московской когорты больных ХГС, свидетельствуют о том, что генотипы С/С (rs12979860) и Т/Т (rs8099917) гена ИЛ-28B являются благоприятными прогностическими факторами ответа на ПВТ.

Гепатит С (ГС) является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени. Это вызвано тем, что вирус ГС (ВГС) способен ускользать от иммунного контроля, создавая новые генетические и антигенные варианты, задерживать формирование Т-хелперного и Т-киллерного ответа при остром ГС, что в 70–80% случаев может способствовать хронизации инфекции, а также вызывать реинфекцию у выздоровевших людей [1]. Все это заставляет исследователей задуматься о правильном выборе эффективных препаратов, режимов терапии и ее продолжительности, критериев оценки эффективности противовирусной терапии (ПВТ) [2, 3].

На конечные результаты лечения влияет множество факторов как со стороны вируса, так и со стороны «хозяина», в том числе состояние иммунной системы и генетические маркеры пациента. Однако успехи в изучении закономерностей иммунопатологических и генетических процессов при ХГС определяются не только направлением научного поиска, но и теми методическими приемами, которые используются для решения поставленных задач. Гетерогенность ответа больных ХГС на ПВТ свидетельствует о необходимости поиска факторов, позволяющих его прогнозировать [4].

Современные фармакогенетические аспекты ХГС позволяют по-новому взглянуть на указанные проблемы, а фармакогеномика ХГС дает ответы на многие вопросы о генетических аспектах ГС. В первом десятилетии XXI века реализован глобальный проект Genome-Wide Association Study (GWAS) – расшифровка генома человека и изучение взаимосвязи между специфическими полиморфизмами единичных нуклеотидов (ПЕН) разных генов и особенностями различных заболеваний. В последние годы установлена ассоциация генетических особенностей «хозяина» по результатам анализа ПЕН гена интерлейкина-28В (ИЛ-28B) с частотой устойчивого вирусологического ответа (УВО) при проведении ПВТ [5].

В настоящее время точно установлено, что изменения в кластере генов цитокинов ИЛ-28А, ИЛ-28B и ИЛ-29, локализованном на 19-й хромосоме (19q13) человека, являются основным фактором, определяющим особенности противовирусной защиты организма. Наибольшее значение имеет полиморфизм в регионе, примыкающем к гену ИЛ-28B [6].

ИЛ-28В представляет собой интерферон-λ-3 и является лигандом цитокинового рецептора II класса. Эти лиганды запускают JAK/STAT сигнальный каскад, активируя синтез 2´,5´-олигоаденилат-синтетазы, который активирует эндонуклеазу. Эндонуклеаза, в свою очередь, участвует в процессах стимуляции образования фермента протеинкиназы, который блокирует синтез вирусных белков. Показано, что полиморфизмы ИЛ-28В определяют как вероятность самопроизвольной элиминации ВГС, так и ответ на терапию интерфероном и рибавирином [7].

Изучение роли генетического полиморфизма указанных регионов человеческого генома показало, что положительное предсказательное значение полиморфизма ИЛ-28В выше значения других базовых характеристик – предикторов успеха терапии [индекса массы тела, возраста, стадии фиброза и вирусной нагрузки (ВН)]. Однако в исследованиях на больших популяциях больных ХГС с разным клиническим профилем (стадия фиброза п...

Макашова В.В., Кузнецов С.Д., Тутельян А.В., Шабалина С.В.