Комбинированные противотуберкулезные препараты: отечественный и международный опыт применения

21.12.2017
339

1ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 2ФГБУОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия

Повышение эффективности лечения туберкулеза является сегодня одной из наиболее актуальных проблем. Середина XX в. была ознаменована открытием лекарственных средств для лечения туберкулезной инфекции. С момента появления схем полихимиотерапии возникла необходимость создания «чудесной» таблетки, которая смогла бы конкурировать по эффективности с целой с комбинацией противотуберкулезных препаратов. В обзоре представлен анализ наиболее значимых отечественных и зарубежных публикаций и результатов мета-анализов, которые показывают высокую эффективность и экономическую целесообразность применения комбинированных препаратов (КП). На международном уровне с 2011 г. ученые заявляют о недостаточном применении КП, которые снижают число отрывов от лечения, повышают приверженность пациентов к лечению, снижают число нежелательных реакций и, как следствие, повышают результаты лечения, что предотвращает развитие туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий.

Туберкулез с давних времен привлекает к себе внимание ученых. Большая часть открытий в области диагностики и новых методов лечения заболевания приходится на конец XIX в.

Середина XX в. была ознаменована открытием лекарственных средств для лечения туберкулезной инфекции. До этого времени осуществлялось лишь санаторное лечение больных туберкулезом, включавшее покой, свежий воздух и усиленное питание. Несмотря на получение определенного эффекта от такого лечения, долгосрочные результаты были неутешительными. Более 60% выписанных больных умирали от туберкулеза в течение 6 лет [1–5].

Несколько улучшило результаты лечения туберкулеза внедрение в практику хирургических методов, таких как искусственный пневмоторакс и торакопластика, вызывающих коллапс пораженных сегментов легкого [6,7].

Однако настоящий прорыв произошел в 1944 г. после открытия стрептомицина учеными З.А. Ваксманом и А. Шатсом, которые выделили Streptomyces griseous и получили мощный противотуберкулезный антибиотик. С открытия стрептомицина берет начало эра противотуберкулезной химиотерапия, за что З. Ваксману в 1952 г. была присуждена Нобелевская премия. Внедрение этого препарата во фтизиатрическую практику позволило добиться существенных успехов в снижении смертности от туберкулеза, которая снизилась в 6,5, а в отдельных районах – в 10 раз [8].

Позднее были проведены исследования химиотерапии комбинацией стрептомицина и аминосалициловой кислоты (ПАСК), на примере которых доказали, что терапия несколькими препаратами является предупреждением развития лекарственной устойчивости туберкулеза и эффективно излечивает его [2].

Затем в практику были внедрены новые для того времени противотуберкулезные препараты (ПТП), такие как изониазид (H), пиразинамид (Z), циклосерин (Cs), этионамид (Eto), канамицин (Km), капреомицин (Cm), рифампицин (R), этамбутол (E) [2, 7]. В конце 1980-х годов были созданы антибиотики группы фторхинолонов, часть из которых проявила активность в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) [9]. Однако надежды на полную победу над туберкулезом не увенчались успехом, а проблема повышения эффективности лечения заболевания во всем мире стоит остро и в настоящее время [2, 3, 5].

В свете нарастающей распространенности туберкулёза с лекарственной устойчивостью возбудителя особое значение приобретает лечение туберкулеза легких с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя, организация качественной диагностики и лечения, которые бы способствовали предотвращению развития лекарственной устойчивости МБТ.

До настоящего времени показатель прекращения бактериовыделения у впервые выявленных больных туберкулезом легких в целом не достигает по стране 75,0%, а клиническое излечение констатируют только у 30,0–32,0% больных [10, 11].

Наиболее частыми причинами низкой эффективности терапии являются: отсутствие выявления возбудителя (60%) [11], что важно для верификации диагноза и определения спектра лекарственной устойчивости МБТ; большое число нежелательный явлений (НЯ) на фоне химиотерапии, которые приводят к отмене терапии; рост коморбидности: сегодня каждый 2-й пациент имеет от 2 до 3 заболеваний; отсутствие приверженности к лечению у больных туберкулезом и недостаточное число новых ПТП [12]. Это основные факторы, которые сильно затрудняет подбор терапии и проведение качественного лечения.

Представляем клинический пример.

Больная К., 42 года, проходила стационарное лечение в ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России с 15.10.13 по 14.05.2014.

Поступила с диагнозом «двусторонний фиброзно-кавернозный туберкулез легких в фазе инфильтрации и обсеменения. Разрушено левое легкое. МБТ (+). ШЛУ МБТ (S, H, R, E, K, Pa, Ofl, Cap)».

Из анамнеза: на момент обращения в стационар больна туберкулезом 15 лет. Туберкулезный контакт не установлен. Заболевание выявлено при обращении в противотуберкулезный диспансер в 1998 г. Социально благополучна, до болезни длительное время работала массажистом. Мотивация к излечению высокая.

Получала терапию по I режиму по поводу инфильтративного туберкулеза верхней доли левого легкого. Терапия была отменена в связи с тяжелой переносимостью лечения, ввиду чего курс терапии был нерегулярным. В период с 2005 по 2012 г. в динамике отмечается прогрессирование заболевания с возобновлением бактериовыделения и формированием двустороннего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя [13].

И такие примеры, к сожалению, нередки.

Существенным фактом в получении низкой эффективности лечения туберкулеза является большое число препаратов, которые вынуждены принимать пациенты. Это часто пугает их и создает психологические трудности при приеме терапии, а значит не способствует формированию приверженности к лечению. Кроме того, часто отсутствует возможность контроля за проведением полихимиотерапии, что также является одним из ключевых моментов, приводящих к отсутствию ожидаемого ...

Список литературы

1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2016. http://www.who.int/tb/en/

2. Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Лева­шев Ю.Н., Павлова М.В., Зильбер Э.К., Старши­нова А.А., Сапожникова Н.В., Черноха­ева И.В., Арчакова Л.И., Заболотных Н.В., Витовская М.Л. Доклинические и клинические исследования нового противотуберкулезного препарата перхлозон. Тер. архив 2016 (3): 111–5.

3. Yablonskiy Р., Vizel A., Galkin V., Shulgina M. Tuberculosis in Russia its history and its status today. Am. J. Respir. Clin. Care Med. 2015; 191(4): 372–6.

4. Овчинникова Ю.Э., Довгалюк И.Ф., Старшинова А.А., Бучацкая Л.А. Причины хронического течения туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей, особенности клинических проявлений и терапии. Туберкулез и болезни легких 2010; 87(1): 40–4.

5. Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Васильева С.Н., Арчакова Л.И., Гущин А.С. Новые перспективы лечения туберкулеза органов дыхания. Медицинский альянс 2013; (2): 69–73.

6. Сабиров Ш.Ю., Рахманов Ш.А. Хирургическое лечение туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулез и болезни легких 2015; (6): 128–9.

7. Скорняков С. Н., Мотус И. Я., Кильдюшева Е. И., Медвинский И. Д., Баженов А.В., Савельев А.В. Хирургия деструктивного лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. Туберкулез и болезни легких 2015; (3): 15–21.

8. Старшинова А.А., Павлова М.В., Яблонский П.К., Сапожникова Н.В., Виноградова Т.И., Чернохаева И.В., Беляева Е.Н. Эволюция фтизиатрии – это поиск новых методов и препаратов, эффективных при лечении туберкулеза. Практическая медицина 2014; (7): 127–32.

9. Чернохаева И.В., Павлова М.В., Старшинова А.А., Беляева Е.Н., Сапожникова Н.В., Гаврилов П.В., Журавлев В.Ю., Арчакова Л.И., Яблонский П.К. Эффективность терапии туберкулеза органов дыхания со множественной лекарственной устой­чи­востью возбудителя с применением тиоуреидо­иминометилпиридиния (перхлозона). Практическая медицина. 2015; 1(3): 81–5.

10. Стерликов С.А., Тестов В.В., Васильева И.А. Результаты лечения пациентов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, зарегистрированных в 2012 г. в Российской Федерации и в мире. Туберкулез и болезни легких 2016; (1): 22–7.

11. Туберкулез в Российской Федерации 2012/2013/2014 гг. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. М., 2015. http://www.fsvok.ru/news/analiticheskij-obzor-statisticheskih-pokazatelej-ispolzuemyh-v-rossijskoj-federatsii-i-v-mire-tuberkulez-v-rossijskoj-federatsii-201220132014-gg-

12. Чернохаева И.В. Мониторинг нежелательных реакции на фоне терапии туберкулеза органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя с применением тиоуреидоиминометилпиридиния (перхлозон). Медицинский альянс 2014; (2): 59–65.

13. Марфина Г.Ю., Владимиров К.Б., Кудряшов Г.Г., Истомина Е.Е., Аветисян А.О. Случай эффективного комплексного лечения двустороннего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий у больной с тяжелой переносимостью противотуберкулезной терапии. Туберкулез и болезни легких 2017; (3): 62–8.

14. Мохирева Л.В. Эффективность применения комбинированных противотуберкулезных препаратов у больных впервые выявленным туберкулезом легких. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2015. https://search.rsl.ru/ru/record/01005531294

15. Борисов С.Е., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Иванова Д.А., Гармаш Ю.Ю., Слоготская А.В., Филлипова А.В., Матвеева М.В. Пути повышения эффективности этиотропного лечения больных туберкулезом. Научные труды. К 70-летию В.И. Литвинова. М.: МНПЦБТ, 2011. 248 с.

16. Соколова Г.Б., Лазарева Я.В. ИЗОПАСК – новый комбинированный противотуберкулёзный препарат. Туберкулез и болезни легких 2010; (4): 61–4.

17. Su W.J., Perng R.P. Fixed-dose combination chemotherapy (Rifater/Rifinah) for active pulmonary tuberculosis in Taiwan: a two-year follow-up. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2002; 6(11): 1029–32.

18. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-Dose Combinations Improve Medication Compliance: A Meta-Analysis. Am. J. Med.2007; 120(8): 713–9.

19. Рanchagnula R., Parmar J., Kaur K., Singh I., Bade S.R, Ashokraj Y. Statistical evaluation of physiological variability of rifampicin in fixed dose combinations. Int. J. Pharm. 2006; 313(1–2); 5–13.

20. Bartacek A., Schьtt D., Panosch B., Borek M., on behalf of the Rimstar® 4-FDC Study Group. Comparison of a four-drug fixed-dose combination regimen with a single tablet regimen in smear-positive pulmonary tuberculosis. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(6): 760–6.

21. Evidence for promoting fixed-dose combination drugs in tuberculosis treatment and control: a review. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2011; 15 (4): 433–9.

22. Lienhardt C., Cook S.V., Burgos M., Yorke-Edwards V., Rigouts L, Anyo G., Kim S.J., Jindani A., Enarson D.A., Nunn A.J. Efficacy and safety of a 4-drug fixed-dose combination regimen compared with separate drugs for treatment of pulmonary tuberculosis: the Study C randomized controlled trial. JAMA 2011; 305(14); 1415–23.

23. Wu J.T., Chiu C.T., Wei Y.F., Lai Y.F. Comparison of the safety and efficacy of a fixed-dose combination regimen and separate formulations for pulmonary tuberculosis treatment. Clinics 2015; 70(6): 429–34.

24. Aseffa А., Chukwu J.N., Vahedi M., Aguwa E.N., Bedru A., Mebrahtu T. et al. Efficacy and Safety of ‘Fixed Dose’ versus ‘Loose’ Drug Regimens for Treatment of Pulmonary Tuberculosis in Two High TB Burden African Countries: A Randomized Controlled Trial. PLoS One 2016; 11(6): e0157434. DOI: 10.1371/journal.pone.0157434.

25. Gallardo C.R., Rigau Comas D., Valderrama Rodríguez A., Roqué i Figuls M., Parker L.A., Caylà J., Bonfill Cosp X.. Fixed-dose combinations of drugs versus single-drug formulations for treating pulmonary tuberculosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016: 5. http://www. cochranelibrary.com

26. Зуев А.П., Мохирева Л.П., Юрченко Л.И., Морозова Т.И. Фтизоэтам В6 и Фтизопирам В6 при лечении впервые выявленных больных туберкулезом с выделением микобактерий. Туберкулез и болезни легких 2012; (5): 44–53.

27. Ломова Л.А. Оценка эффективности и безопасности комбинированного препарата КОМБИТУБ-НЕО® в лечении больных распространенными формами туберкулеза легких. Разработка и регистрация лекарственных средств 2013; 5(5): 120–2.

28. Морозова Т.И., Докторова Н.П., Баринбойн О.Н., Паролина Л.Е Клиническое исследование применения комбинированных ххимиотпрепартов в комплексном лечении больных туберкулезом. Современные проблемы науки и образования 2013; (2): 1–12.

29. Кильдюшева Е.И., Скорняков С.Н., Медвинский И.Д., Кравченко М.А., Гущин А.С. Комбинированный препарат ИЗОПАСК в комплексном лечении больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Фтизиатрия и пульмонология 2014; 1(8): 29–34.

30. Овчинникова Ю.Э., Старшинова А.А., Довгалюк И.Ф. Эффективность применения комбинирования препарата изониазид 150мг + пиразинамид 375 мг + рифампицин 150 мг в терапии туберкулеза органов дыхания у детей. Туберкулез и болезни легких 2017; 7: 48–53.

31. Кавтарашвили С.М., Казаков А.В., Мильянкова И.Е., Мадасова В.Г. Приверженность к лечению туберкулеза при применении диспергируемых таблеток у детей и подростков. Медицинский альянс 2015; (3): 76–9.

32. Филиппов А.В., Мохирева Л.В., Иванушкина Т.Н., Иванова Д.А., Литвинова Н.В., Борисов С.Е. Новый комбинированный противотуберкулезный препарат левофлорипин в лечении впервые выявленного туберкулеза с распадом легочной ткани и бактериовыделением. Туберкулез и болезни легких 2012; 89(9): 38–45.

33. Куликов А.Ю., Мохирева Л.В., Сороковников И.В., Мохирев А.В. Фармакологическое исследование применения комбинированного противотубер­кулезного препарата левофлорипина в комплексном лечении больных туберкулезом. Туберкулез и болезни легких 2012; (11): 62–9.

Об авторах / Для корреспонденции

Для корреспонденции:
Старшинова Анна Андреевна – д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России; ведущий научный сотрудник ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Адрес: 191036, Санкт-Петербург, пр. Лиговский, д .2–4
Факс: 8(812) 579-25-73
Е-mail: starshinova_777@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь