Ксимелагатран: новые возможности предотвращения тромботических осложнений

В обзоре рассматриваются перспективы клинического применения нового антикоагулянта ксимелагатрана, превосходящего по ряду параметров широко применяемый варфарин. Обсуждаются механизмы действия, фармакология и фармакодинамика ксимелагатрана, приводится подробная информация о результатах его клинического изучения в качестве средства профилактики постоперационных венозных тромбозов, инсультов на фоне фибрилляции предсердий, постинфарктных сердечно-сосудистых осложнений. Показано, что ксимелагатран не уступает варфарину и низкомолекулярным гепаринам в плане предупреждения венозного тромбоза, превосходя варфарин при профилактике инсульта у больных мерцательной аритмией. При сочетанном применении с аспирином препарат снижает риск сердечно-сосудистых осложнений при инфаркте миокарда. Важным преимуществом ксимелагатрана является отсутствие необходимости лабораторного контроля при его применении.

В настоящее время выделяют 4 группы антитромботических препаратов: средства, влияющие на адгезию и агрегацию тромбоцитов; антикоагулянты (ингибиторы тромбина и препараты, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания); ингибиторы Ха-фактора – пентасахариды и тромболитические препараты.

С целью профилактики тромботических осложнений используются представители первых трех групп. Основная функция эталонного препарата для профилактики тромбозов – профилактика тромбообразования. Кроме того, он должен обладать:

• управляемым уровнем гипокоагуляции (исключение возможности геморрагических осложнений, сведение к минимуму частоты лабораторного контроля);
• пероральной лекарственной формой;
• удобным режим приема (чем меньше кратность, тем выше приверженность лечению и меньше вероятность пропуска очередной дозы);
• универсальностью (отсутствие необходимости подбора адекватной дозы);
• доступностью (экономический аспект).

В группе антикоагулянтов в настоящее время стандартом лечения является препарат из группы антивитаминов К, производное монокумарина – кумадин (варфарин). Данное лекарственное средство используется с 1947 г., когда оно было впервые применено для лечения больных инфарктом миокарда. Таким образом, за прошедшие 57 лет, несмотря на прогресс в изучении свертывающей и противосвертывающей систем крови, не нашлось альтернативного антикоагулянтного препарата для профилактического приема, прошедшего все стадии испытаний. Востребованность такого средства подтверждает тот факт, что даже при наличии геморрагических осложнений (6–39 % пациентов в зависимости от интенсивности лечения; кровотечения со смертельным исходом – 0,07–0,7 %), необходимости регулярного лабораторного контроля (при стабильном уровне МНО раз в 4–6 недель), ряда реже встречающихся осложнений варфарин в США занимает 4 место среди выписываемых сердечно-сосудистых препаратов и 11 – среди всех назначаемых лекарств [1].

Предварительные данные проведенных на сегодняшний день исследований позволяют предположить, что новый антикоагулянт ксимелагатран не уступает по эффективности варфарину, а с точки зрения безопасности и соответствия критериям эталонного препарата превосходит его.

Сравнение антикоагулянтных препаратов

Непрямые ингибиторы тромбина

Активность тромбина регулируется специальным эндотелиальным рецептором тромбомодулином, который “вылавливает” тромбин из кровотока и меняет его свойства таким образом, что тот утрачивает прокоагулянтные свойства и, наоборот, активирует фермент (протеин С), останавливающий тромбообразование путем расщепления V и VIII факторов свертывания крови. Кроме того, активность тромбина ингибируется циркулирующим в крови антитромбином III, который необратимо связывается с активным центром. Специфические гликозаминогликаны изменяют конформацию антитромбина, что превращает антитромбин III из медленно действующего в очень быстрый ингибитор. Их представителями являются гепарин и низкомолекулярные гепарины. Таким образом, препараты, опосредованно (через ко-факторы) воздействующие на тромбин, относятся к непрямым антикоагулянтам. Для ингибирования тромбина гепарин должен связаться и с антитромбином III, и с самим тромбином.

Гепарин обладает рядом нежелательных для реализации своего основного действия свойств: увеличивает потребность в естественном антикоагулянте антитромбине III; характеризуется низкой биодоступностью, обусловленной гетерогенностью молекулярной массы и конструкцией молекул; инактивируется IV фактором тромбоцитов, выделяющимся при активации тромбоцитов; не воздействует на функционально активный тромбин, связанный с фибрином. Антикоагулянтный эффект нефракционированного гепарина сложно предсказуем (необходим контроль АЧТВ), вследствие этого наиболее частым осложнением являются геморрагии. При его применении встречаются тромбоцитопения (0,4 % случаев), остеопороз, некрозы кожи [2]. От этих побочных эффектов не удалось полностью избавиться и при использовании низкомолекулярных гепаринов [3].

Препараты, воздействующие на факторы свертывания крови, в синтезе которых принимает участие витамин К

Эти лекарственные средства оказывают антикоагулянтный эффект за счет непосредственного воздействия на образование факторов свертывания крови в печени, путем ограничения карбоксилирования витамин К-зависимых регуляторных белков и факторов свертывания. Представителем этой группы являются производные индандиона (фенилин) и кумарина (неодикумарин, синкумар, аценокумарол, варфарин). Наиболее популярен, как указано выше, варфарин. Период полувыведения препарата составляет 36–42 часа. Варфарин связывается с белками плазмы и быстро накапливается в печени. Различное отношение доза/эффект у отдельных больных, отличия в фармакокинетике (всасывание, метаболизм, клиренс) и фармакодинамике (реакция со стороны системы свертывания) обусловливают индивидуальный подход к дозированию препарата. Варфарин взаимодействует с лекарственными средствами различных классов – барбитураты, галопе...

!-->

П.А. Талызин, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко