Лечение атеросклероза: насколько важно действие статинов на уровень холестерина?

Обсуждаются результаты крупнейших многоцентровых исследований по применению статинов. Подчеркивается, что значительная часть эффектов этих препаратов, в частности, действие на смертность от осложнений атеросклероза, не связана непосредственно с их гиполипидемическим действием, а уровень холестерина не может служить маркером эффективности статинов. Рассматриваются возможные причины неудач некоторых исследований (FLORIDA, ALLHAT-LLT), в которых при применении статинов не были получены ожидаемые результаты. Делается вывод, что статины не столько препараты для снижения уровня холестерина, сколько средства снижения смертности, связанной с тяжелыми сосудистыми исходами.

Хотя статины применяются уже около 10 лет, данные об их эффектах продолжают накапливаться. Новая информация позволяют взглянуть на эту группу лекарств под новым углом зрения.

После публикации результатов нескольких многоцентровых исследований, прежде всего HPS (Heart Protection Study) [1], закончилась эра плацебо-контролируемых испытаний статинов, поскольку применять плацебо стало неэтично. К большому сожалению производителей, которые не успели провести или закончить такие исследования, им в будущем будет нелегко доказывать, что их препарат имеет какие-либо преимущества. Примером этому может служить большое исследование ASCOLT-LLA. В той его части, которая посвящена оценке эффективности терапии аторвастатином у больных с высоким риском осложнений атеросклероза, сопоставление этого препарата с плацебо было досрочно прекращено в связи со снижением числа конечных точек исследования в группе аторвастатина, но результатов достоверного влияния на общую смертность за 3 года наблюдения получено не было [2].

Является ли холестерин маркером эффективности статинов?

Еще в исследовании 4S было обнаружено, что степень снижения частоты неблагоприятных исходов на фоне применения симвастатина не зависит от исходного уровня холестерина.

В последующем было отмечено, что значительную часть эффектов статинов нельзя напрямую связать с их гиполипидемическим действием. В обиход был введен термин «плейотропные» эффекты статинов. Если взглянуть на метаболические пути, блокируемые статинами на уровне синтеза мевалоната, глазами биохимика, то окажется, что холестерин – далеко не единственный и не ключевой продукт его (мевалоната) метаболизма.

Группа белков, подвергающихся посттрансляционной модификации продуктами метаболизма мевалоната, представляет собой небольшие G-белки семейства Ras/Rho. Они вовлечены в процессы пролиферации и дифференцировки клеток, апоптоза, миграции клеток, сокращения и регуляции транскрипции генов. Активация этих белков – компонент каскада, результатом которого является увеличение синтеза NO.

Описание «плейотропных» эффектов статинов является в последнее время достаточно модной темой многих обзоров, поэтому здесь нам не хотелось бы подробно развивать ее. В то же время сегодня появляется все больше доказательств, позволяющих утверждать, что и основной эффект статинов – действие на смертность от осложнений атеросклероза также не связан с действием на липиды.

Очередное доказательство этому было получено в исследовании HPS, целью которого было уточнение нерешенных вопросов длительного применения симвастатина (Зокор; Merck & Co) в отношении сердечно-сосудистой и некардиологической смертности больных. Кроме симвастатина, изучалось действие антиоксидантных витаминов – витамина Е (600 мг), витамина С (250 мг) и бета-каротина (20 мг), назначавшихся ежедневно.

В исследование включались больные, имеющие высокий риск смерти от ИБС. Они должны были иметь в анамнезе:

• инфаркт миокарда, стабильную или нестабильную стенокардию, операцию аортокоронарного шунтирования, коронарную ангиопластику или другое коронарное заболевание;
• окклюзирующие заболевания некоронарных артерий (в т.ч. инсульт, транзиторная церебральная ишемия, перемежающаяся хромота, каротидная эндартериоэктомия или другая операция на артериях или ангиопластика);
• сахарный диабет (1 и 2 типа) или леченая артериальная гипертензия.

Возраст больных на момент включения в исследование составлял от 40 до 80 лет.Важной особенностью исследования было то, что нижняя граница уровня общего холестерина сыворотки крови, позволявшая включить в него пациента, составляла 3,5 ммоль/л (135мг/дл).

Таким образом, основным показанием для назначения симвастатина был высокий риск сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза, а не высокий уровень холестерина.

На момент начала исследования пациенты, по мнению их врачей, не имели четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов.

Из 63603 подвергнутых скринингу больных в предрандомизационный период были включены 32145, а в исследование – 20536 пациентов.

В группу больных, леченных симвастатином 40 мг, вошли 10269 человек, в группу плацебо – 10267. Наблюдение за больными осуществляли,в среднем, в течение 5 лет.

После 4-недельного периода, в котором все пациенты получали плацебо, у больных определяли чувствительность к терапии симвастатином. Для этого всем пациентам в течение 4-6 недель назначали симвастатин в фиксированной дозе 40 мг и определяли степень снижения концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛНП). При последующем анализе всех участников исследования разделили по степени снижения ЛНП на три равные части – снижение менее чем на 38%, на 38-48% и более чем на 48%.

В исследовании под влиянием симвастатина было достигнуто достоверное снижение уровня липидов крови. В течение периода наблюдения средняя...

!-->

Д.А.Затейщиков