Фарматека №17 (330) / 2016
Лечение немелкоклеточного рака легкого: следующий шаг
ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва
Внедрение в опции второй линии лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) ингибиторов PD-1 – ниволумаба и пембролизумаба, последовало за успешными клиническими испытаниями препаратов и стало важным шагом в развитии стратегии лечения НМРЛ. Новый вид лечения показал значительное увеличение объективного ответа и общей выживаемости больных по сравнению со стандартной химиотерапией доцетакселом с более благоприятным спектром осложнений. В обзоре рассматриваются особенности оценки динамики проявлений болезни при лечении ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, специфики токсичности препаратов, а также требующие дальнейшей разработки вопросы определения экспрессии PD-L1.
Основой лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) долгие годы оставалась химиотерапия. Стандартом первой линии были и остаются платиновые дуплеты; внедрение различных химиопрепаратов в последующих линиях лечения демонстрировало скромные эффекты и незначительно увеличивало продолжительность жизни больных.
В целом общий успех лечения сводился к 10–12 месяцам медианы общей выживаемости [1]. Значимым этапом стало внедрение таргетных препаратов при наличии мутации EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) и транслокации гена ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), что привело к значимому улучшению результатов, ограниченному, к сожалению, небольшой распространенностью этих мутаций (10–15%). Продолжается поиск препаратов с новым механизмом действия, и результатом его стало внедрение в план лечения НМРЛ сразу двух препаратов группы моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, разрешенных FDA (Food and Drug Administration) к применению в 2015 г. (ниволумаб и пембролизумаб) [2].
Одним из важнейших механизмов борьбы со злокачественными клетками в организме человека является адаптивная иммунная система, формирующая опухолеспецифические Т-лимфоциты. Естественно, что для поддержания баланса иммунного ответа существуют и механизмы ингибирования Т-клеточного ответа. Хорошо изучено два таких механизма, т.н. контрольных точек («checkpoint») – CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) и PD-1 (Programmed cell death 1). CTLA-4 – это иммуноглобулин, экспрессируемый активированными Т-клетками, который в норме тормозит раннюю фазу Т-клеточного ответа. Моноклональное антитело анти-CTLA-4 – ипилимумаб – показал эффективность в лечении меланомы и исследуется в настоящее время, в т.ч. и при лечении НМРЛ, хотя показана довольно значительная токсичность за счет воспалительного аутоиммунного генеза, обусловленная широким распространением экспрессии CTLA-4 в организме.
Другой сигнальный путь, контролирующий позднюю стадию Т-клеточного иммунного ответа, – рецептор PD-1 и его лиганды PD-L1 и PD-L2. Ингибирование PD-1 и PD-L1 ведет к реактивации опухолеспецифических Т-лимфоцитов, продлевая таким образом их противоопухолевый эффект. К препаратам, воздействующим на этот сигнальный путь, относятся анти-PD-1-антитела – ниволумаб и пембролизумаб, одобренные FDA к применению, и антитела к PD-L1 – атезолизумаб и MEDI-4736, находящиеся в фазе клинического исследования.
Клинические исследования ниволумаба
После ряда успешных исследований ниволумаба I–II фаз было проведено два основных исследования III фазы, позволивших FDA включить препарат в стандарты лечения второй линии НМРЛ: CheckMate 017, включившее больных плоскоклеточным раком легкого [3], и CheckMate 057, включившее пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ [3].
В исследовании CheckMate 017, 260 из 272 больных плоскоклеточным раком легкого, имевших прогрессирование на первой линии лечения, получали в качестве второй линии ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели или доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели. Обе группы были хорошо сбалансированы. Применение ниволумаба позволило снизить риск смерти на 41% (отношение рисков [ОР]=0,59%; р<0,001); при этом медиана общей выживаемости (ОВ) в группе ниволумаба была выше, чем в группе доцетаксела (9,2 месяца по сравнению с 6,0; ОР=0,59, р<0,001), при наблюдении в течение 18 месяцев ОВ составила 28 против 13%, ОР=0,62; р=0,0004 [3]. Объективный ответ (ОО) также был выше в группе ниволумаба (20 против 9%; р=0,008).
В исследование CheckMate 057 включены 582 пациента с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших 1-ю или 2-ю линии лечения (допускалась таргетная терапия в качестве второй линии лечения при наличии соответствующих мутаций). Рандомизация проводилась в аналогичные группы лечения ниволумабом и доцетакселом.
Здесь результаты также были в пользу ниволумаба: медиана ОВ составила 12,2 месяца против 9,4 (ОР=0,73; р=0,002); при наблюдении в течение 18 месяцев ОВ – 39 против 23%, ОР=0,72; р=0,0009 [5]; ...
