Лечение немелкоклеточного рака легкого: следующий шаг

25.11.2016
504

ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва

Внедрение в опции второй линии лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) ингибиторов PD-1 – ниволумаба и пембролизумаба, последовало за успешными клиническими испытаниями препаратов и стало важным шагом в развитии стратегии лечения НМРЛ. Новый вид лечения показал значительное увеличение объективного ответа и общей выживаемости больных по сравнению со стандартной химиотерапией доцетакселом с более благоприятным спектром осложнений. В обзоре рассматриваются особенности оценки динамики проявлений болезни при лечении ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, специфики токсичности препаратов, а также требующие дальнейшей разработки вопросы определения экспрессии PD-L1.

Основой лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) долгие годы оставалась химиотерапия. Стандартом первой линии были и остаются платиновые дуплеты; внедрение различных химиопрепаратов в последующих линиях лечения демонстрировало скромные эффекты и незначительно увеличивало продолжительность жизни больных.

В целом общий успех лечения сводился к 10–12 месяцам медианы общей выживаемости [1]. Значимым этапом стало внедрение таргетных препаратов при наличии мутации EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) и транслокации гена ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), что привело к значимому улучшению результатов, ограниченному, к сожалению, небольшой распространенностью этих мутаций (10–15%). Продолжается поиск препаратов с новым механизмом действия, и результатом его стало внедрение в план лечения НМРЛ сразу двух препаратов группы моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, разрешенных FDA (Food and Drug Administration) к применению в 2015 г. (ниволумаб и пембролизумаб) [2].

Одним из важнейших механизмов борьбы со злокачественными клетками в организме человека является адаптивная иммунная система, формирующая опухолеспецифические Т-лимфоциты. Естественно, что для поддержания баланса иммунного ответа существуют и механизмы ингибирования Т-клеточного ответа. Хорошо изучено два таких механизма, т.н. контрольных точек («checkpoint») – CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) и PD-1 (Programmed cell death 1). CTLA-4 – это иммуноглобулин, экспрессируемый активированными Т-клетками, который в норме тормозит раннюю фазу Т-клеточного ответа. Моноклональное антитело анти-CTLA-4 – ипилимумаб – показал эффективность в лечении меланомы и исследуется в настоящее время, в т.ч. и при лечении НМРЛ, хотя показана довольно значительная токсичность за счет воспалительного аутоиммунного генеза, обусловленная широким распространением экспрессии CTLA-4 в организме.

Другой сигнальный путь, контролирующий позднюю стадию Т-клеточного иммунного ответа, – рецептор PD-1 и его лиганды PD-L1 и PD-L2. Ингибирование PD-1 и PD-L1 ведет к реактивации опухолеспецифических Т-лимфоцитов, продлевая таким образом их противоопухолевый эффект. К препаратам, воздействующим на этот сигнальный путь, относятся анти-PD-1-антитела – ниволумаб и пембролизумаб, одобренные FDA к применению, и антитела к PD-L1 – атезолизумаб и MEDI-4736, находящиеся в фазе клинического исследования.

Клинические исследования ниволумаба

После ряда успешных исследований ниволумаба I–II фаз было проведено два основных исследования III фазы, позволивших FDA включить препарат в стандарты лечения второй линии НМРЛ: CheckMate 017, включившее больных плоскоклеточным раком легкого [3], и CheckMate 057, включившее пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ [3].

В исследовании CheckMate 017, 260 из 272 больных плоскоклеточным раком легкого, имевших прогрессирование на первой линии лечения, получали в качестве второй линии ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели или доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели. Обе группы были хорошо сбалансированы. Применение ниволумаба позволило снизить риск смерти на 41% (отношение рисков [ОР]=0,59%; р<0,001); при этом медиана общей выживаемости (ОВ) в группе ниволумаба была выше, чем в группе доцетаксела (9,2 месяца по сравнению с 6,0; ОР=0,59, р<0,001), при наблюдении в течение 18 месяцев ОВ составила 28 против 13%, ОР=0,62; р=0,0004 [3]. Объективный ответ (ОО) также был выше в группе ниволумаба (20 против 9%; р=0,008).

В исследование CheckMate 057 включены 582 пациента с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших 1-ю или 2-ю линии лечения (допускалась таргетная терапия в качестве второй линии лечения при наличии соответствующих мутаций). Рандомизация проводилась в аналогичные группы лечения ниволумабом и доцетакселом.

Здесь результаты также были в пользу ниволумаба: медиана ОВ составила 12,2 месяца против 9,4 (ОР=0,73; р=0,002); при наблюдении в течение 18 месяцев ОВ – 39 против 23%, ОР=0,72; р=0,0009 [5]; частота ОО составила 19 против 12% (р=0,02). Отмечено достоверное снижение риска смерти при применении ниволумаба на 27% (р=0,002).

В исследовании CheckMate 057 при анализе по подгруппам не было выявлено преимуществ по медиане ОВ при наличии мутации EGFR (хотя число таких больных было невелико для объективной оценки) и у никогда не куривших пациентов. Предположительной причиной служит возникновение большего числа мутаций в опухоли у курильщиков, что ведет к продукции большего количества неоантигенов, ассоциированных с опухолью [6].

Ниволумаб был, очевидно, менее токсичным, чем доцетаксел; осложнения 3–4-й степеней были отмечены у 7% больных, получавших ниволумаб, и у 54% больных, получавших доцетаксел, в исследовании CheckMate 017; в CheckMate 057 – у 10 и 55% пациентов соответственно.

Клиническое исследование пембролизумаба

В рандомизированное исследование II/III фаз KEYNOTE-010 [6] были включены 1034 пациента с неоперабельным НМРЛ, ранее получивших первую линию лечения, экспрессия PD-L1 должна была быть позитивной минимум в 1% клеток. Рандомизация проводилась по трем направлениям: две дозы пембролизумаба (2 и 10 мг/кг 1 раз в 3 недели) сравнили с доцетакселом 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Медиана ОВ показала статистически значимое преимущество пембролизумаба над доцетакселом при лечении как в дозе 2 мг/кг (ОР=0,71; р=0,0008), так и в дозе 10 мг/кг (ОР=0,61; р<0,0001). Было отмечено некоторое статистически незначимое преимущество более высокой дозировки пембролизумаба по сравнению с низкой. При экспрессии PD-L1>1% статистически значимых различий по медиане выживаемости без прогрессирования в трех группах не получено (табл. 1).

При анализе по подгруппам пациенты как с плоскоклеточным, так и с неплоскоклеточным НМРЛ имели преимущество при лечении пембролизумабом, и, так же как и в предыдущем исследовании, создалось впечатление об отсутствии такого преимущества для пациентов с мутациями EGFR, хотя число их было небольшим.

Токсичность лечения также была более благоприятной при лечении пембролизумабом: побочные эффекты выраженных степеней отмечены у 13% больных, получавших низкие дозы пембролизумаба, у 16% – при высоких дозах пембролизумаба и у 35% больных, получавших доцетаксел.

Роль определения экспрессии PD-L1

Хотя высокая частота и необычная для НМРЛ длительность ответа при применении анти-PD-1 антител ознаменовали прорыв в лечении данной нозологии, объективные эффекты были отмечены не более чем у четвертой части пациентов. Это, естественно, свидетельствовало о необходимости идентификации популяции больных, которым показана иммунотерапия.

Немаловажной трудностью в диагностике PD-L1 является гетерогенность экспрессии маркера в опухоли [7], которая может приводить к ложноотрицательным результатам.

Тестирование опухолевой ткани на уровень PD-L1 проводилось во всех клинических исследованиях, однако стандартизация используемого метода была инициирована FDA совсем недавно и в разных исследованиях использовались различные антитела.

Разными были и подходы к включению пациентов в исследование в зависимости от экспрессии PD-L1.

В исследования CheckMate 017 и CheckMate 057 включались пациенты независимо от уровня PD-L1.

В исследовании CheckMate 057 получена строгая корреляция между PD-L1 и позитивностью, а также эффективностью лечения. Так, частота ОО при PD-L1<1% составила 9%, при PD-L1>1% – 31%, при PD-L1>10% – 37%. Аналогичная корреляция отмечена по медиане ОВ – 10,5; 17,7 и 19,9 месяца соответственно, равно как и прогнозируемое преимущество ОВ при лечении ниволумабом по сравнению с доцетакселом (PD-L1+, ОР=0,43, против PD-L1-, HR=1,01; р<0,001) [4].

В то же время при аналогичном анализе взаимосвязи экспрессии PD-L и эффекта лечения в исследовании CheckMate 017, включившем больных только плоскоклеточной опухолью, никакой корреляции не получено независимо от выбранного уровня экспрессии маркера: ОО при экспрессии PD-L1<1% составил 17%, PD-L1>1% – 17%, PD-L1>10% – 19% [3].

В исследовании KEYNOTE-010 критерием включения была экспрессия PD-L1>1%, при этом проведена стратификация последних включенных 593 пациентов по высокому уровню экспрессии (PD-L1>50%). В группе больных с высокой экспрессией преимущество обеих доз пембролизумаба стало еще более очевидным (табл. 2), при этом медиана ОВ у больных, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг, достигла 17,3 месяца. Выявлено также статистически достоверное преимущество пембролизумаба по сравнению с доцетакселом по медиане выживаемости без прогрессирования: при дозировке 2 мг/кг (ОР=0,59; р=0,0001) и 10 мг/кг (ОР=0,59; р<0,0001).

Сделана попытка большого мета-анализа, включившего ряд исследований с различными видами опухолей (меланомой, НМРЛ, раком мочеполовой системы), с общим числом больных 1475, получавших лечение ингибиторами PD-1 или PD-L1 [2]. Если учитывать всех пациентов с различными нозологиями, ОО чаще достигался при позитивной экспрессии PD-L1: 34,1 против 19,9% (р<0,0001). Значима была связь с экспрессией: у больных, получавших ниволумаб, абсолютная разница составила 16,4% (р<0,0001). При НМРЛ ОО при экспрессии PD-L1 был также выше: абсолютная разница – 8,7% (р=0,02). Однако в этом исследовании, как и в ряде других, отмечено, что и в группе PD-L1-негативных были пациенты, продемонстрировавшие эффект лечения ингибиторами PD-1 или PD-L1 (возможно, это как раз можно объяснить гетерогенностью опухоли, которая приводит к получению ложноотрицательных результатов).

В 2015 г. для лечения НМРЛ во второй линии FDA были одобрены оба препарата: ниволумаб независимо от статуса PD-L1, пембролизумаб при PD-L1-положительных опухолях. Обоснованием к применению ниволумаба независимо от уровня PD-L1 стал тот факт, что в обоих протоколах CheckMate 017 и 057 определение уровня PD-L1 находилось на уровне разработки и не являлось фактором стратификации или рандомизации. При этом PD-L1-негативные пациенты не пострадали по сравнению с таковыми, получившими стандартную химиотерапию второй линии, как в плане эффективности лечения, так и с учетом благоприятного профиля токсичности ниволумаба по сравнению с доцетакселом [10].

Особенности спектра токсичности

При сравнительно низкой токсичности лечения спектр побочных эффектов при лечении ингибиторами контрольных точек иммунного ответа отличается наличием специфических иммунобусловленных осложнений.

Чаще всего встречается кожная токсичность (5–16%, чаще всего сыпь и зуд), гастроинтестинальная (8–12%), реже – повышение уровня трансаминаз, гепатит, нефрит, поражение желез внутренней секреции (тиреоидит, гипофизит), а также ирит, увеит, конъюнктивит, перикардит, ревматическая полимиалгия. Особо следует отметить пневмонит, потенциально опасный для жизни и являющийся наиболее частым осложнением, приводящим к отмене лечения. Он встречался, по данным различных исследователей, в 3–6%, чаще всего умеренно выраженный и регрессирующий при соответствующем лечении. В исследовании CheckMate 057 был отмечен уникальный случай лимбического энцефалита 5-й степени. Аналогичных осложнений ранее в других исследованиях не было, и FDA выдвинуло требование дополнительного изучения возможных проявлений энцефалита в постмаркетинговых исследованиях. Иммунообусловленные побочные эффекты в основном контролируемы при адекватной терапии (при необходимости назначают высокие дозы кортикостероидов, эквивалентные 2–4 мг/кг преднизолона, с последующим постепенным снижением дозы) и временном прекращении лечения. Особенно важно, что исход таких осложнений в трудных случаях во многом зависит от опыта врача, своевременной диагностики, возможной при настороженности и внимательном наблюдении за больным, т.к. клинические проявления на ранних этапах слабо выражены и маскируются проявлениями основного заболевания; а далее – от своевременного назначения кортикостероидов и при необходимости перерыва или прекращения лечения. Так, в исследованиях I фазы отмечено три случая смерти на фоне неразрешившегося пульмонита, однако в более поздних исследованиях III фазы пульмонит не стал причиной смерти, что можно связать с накоплением опыта и адекватной тактикой ведения больных при появлении первых признаков данного осложнения.

Особенности оценки динамики заболевания

До внедрения в практику препаратов, влияющих на Т-клеточный иммунитет, стандартом оценки динамики заболевания были критерии RECICT (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), версия 1.1 [11]. Однако механизм действия ингибиторов контрольных точек иммунного ответа отличается от такового химиопрепаратов: на первом этапе происходит инфильтрация опухоли активированными Т-клетками, приводящая к увеличению размеров очага, что воспринимается при радиологическом исследовании как прогрессирование, и отличить это «псевдопрогрессирование» от настоящего невозможно. В связи с этим при оценке эффекта таких препаратов в отсутствие клинических признаков ухудшения состояния лечение продолжается при наличии радиологических признаков прогрессирования, и лишь повторное исследование с интервалом не менее 4 недель позволяет оценить истинную динамику заболевания. По данным двух упомянутых выше исследований III фазы ниволумаба, процент такого «нестандартного» ответа был небольшим: 6,8% (9 из 131 больного, получавших ниволумаб) при плоскоклеточном НМРЛ и 5,5% (16 из 292 больных) при неплоскоклеточном НМРЛ [2, 3].

Перспективы дальнейшего изучения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в лечении НМРЛ

Можно сказать, что сделан первый, хотя и значительный, шаг в направлении использования принципиально нового метода в лечении НМРЛ.

И естественно, есть еще много вопросов, стоящих перед исследователями.

Это в первую очередь стандартизация метода определения экспрессии PD-L1, а также определение того уровня экспрессии, который является оптимальным для назначения ингибиторов PD1 и PD-L1: >1%, >5%, >10% или >50%. Пока даже рекомендации FDA по применению ниволумаба (независимо от экспрессии PD-L1) и пембролизумаба (при высокой экспрессии PD-L1>50%) кажутся несколько противоречивыми. И в случае выявления такого уровня, как относиться к тем больным, у которых в отсутствие экспрессии PD-L1 получен хороший и длительный ответ на лечение?

После успешного применения ниволумаба во второй линии лечения встал вопрос об изучении препарата в первой линии. Исследования в этом направлении проводятся, примером может служить протокол III фазы NCT 02041533 (ниволумаб против химиотерапии по выбору исследователя при высокой экспрессии PD-L1 при НМРЛ).

Продолжаются исследования новых препаратов группы анти-PD-L1 – атезолумаба (или MPDL3280A) и дюрвалумаба (MEDI4736).

Моноклональное антитело анти-CTLA-4 – ипилимумаб – изучен в исследовании II фазы, включившем 204 пациента в первую линию лечения распространенного НМРЛ. Проведено сравнение эффективности различных комбинаций препарата со стандартной химиотерапией (паклитаксел/карбоплатин) и только химиотерапии [3]. Впечатляет увеличение ОО, достигнутое при добавлении ипилимумаба к химиотерапии: 32 против 18% (на фоне химиотерапии без ипилимумаба). На основании этих данных проводятся два исследования III фазы, сравнивавших комбинацию ипилимумаба со стандартной химиотерапией (NCT01285609 и NCT02279732).

Ранее отмечен приемлемый профиль токсичности при комбинации ниволумаба и ипилимумаба; получены позитивные результаты при исследовании данной комбинации в лечении меланомы [1]. На основании этих результатов проводится исследование по НМРЛ III фазы, сравнивающее три группы лечения: ниволумаб+ипилимумаб против ниволумаб+химиотерапия против химиотерапия (NCT 02477826).

Список литературы

1. Herbst R.S., Gandara D.R., Hirsch F.R., Redman M.W., LeBlanc M., Mack P.C., Schwartz L.H., Vokes E., Ramalingam S.S., Bradley J.D., Sparks D., Zhou Y., Miwa C., Miller V.A., Yelensky R., Li Y., Allen J.D., Sigal E.V., Wholley D., Sigman C.C., Blumenthal G.M., Malik S., Kelloff G.J., Abrams J.S., Blanke C.D., Papadimitrakopoulou V.A. Lung master protocol (Lung-MAP)-a biomarker-driven protocol for accelerating development of therapies for squamous cell lung cancer: SWOG S1400. Clin. Cancer. Res. 2015;21:1514–24.

2. Тюляндин С.А. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа доказали свое преимущество перед доцетакселом в качестве второй линии лекарственного лечения больных немелкоклеточным раком легкого. http://www.rosoncoweb.ru/news/oncology/2016/08/08-1/

3. Brahmer J., Reckamp K.L., Baas P., Crinò L., Eberhardt W.E., Poddubskaya E., Antonia S., Pluzanski A., Vokes E.E., Holgado E., Waterhouse D., Ready N., Gainor J., Arén Frontera O., Havel L., Steins M., Garassino M.C., Aerts J.G., Domine M., Paz-Ares L., Reck M., Baudelet C., Harbison C.T., Lestini B., Spigel D.R. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015;373:123–35.

4. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., Spigel D.R., Steins M., Ready N.E., Chow L.Q., Vokes E.E., Felip E., Holgado E., Barlesi F., Kohlhäufl M., Arrieta O., Burgio M.A., Fayette J., Lena H., Poddubskaya E., Gerber D.E., Gettinger S.N., Rudin C.M., Rizvi N., Crinò L., Blumenschein G.R. Jr, Antonia S.J., Dorange C., Harbison C.T., Brahmer J.R., Graf Finckenstein F. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015;373:1627–39.

5. Borghaei H., Brahmer J.R., Horn L., Ready N., Steins S., Felip E., Paz-Ares L.G., Arrieta O., Barlesi F., Antonia S.J., Fayette J., Rizvi N.A., Crino L., Reck M., Eberhardt W.E.E., Hellmann M.D., Desai K., Li A., Healey D.I., Spigel D.R. Nivolumab vs docetaxel in patients with advanced NSCLC: CheckMate 017/057 2-y update and exploratory cytokine profile analyses. J. Clin. Oncol. 2016;34 (Suppl.; Abstr. 9025).

6. Schumacher T.N., Schreiber R.D. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69–74.

7. Herbst R.S., Baas P., Kim D.W., Felip E., Pérez-Gracia J.L., Han J.Y., Molina J., Kim J.H., Arvis C.D., Ahn M.J., Majem M., Fidler M.J., de Castro G. Jr, Garrido M., Lubiniecki G.M., Shentu Y., Im E., Dolled-Filhart M., Garon E.B. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027):1540–50.

8. McLaughlin J., Han G., Schalper K.A., Carvajal-Hausdorf D., Pelekanou V., Rehman J., Velcheti V., Herbst R., LoRusso P., Rimm D.L. Quantitative assessment of the heterogeneity of PD-L1 expression in non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2016;2(1):46–54.

9. Carbognin L., Pilotto S., Milella M., Vaccaro V., Brunelli M., Caliò A., Cuppone F., Sperduti I., Giannarelli D., Chilosi M., Bronte V., Scarpa A., Bria E., Tortora G. Differential activity of nivolumab, pembrolizumab and MPDL3280A according to the tumor expression of programmed death-ligand-1 (PD-L1): sensitivity analysis of trials in melanoma, lung and genitourinary cancers. PLoS One. 2015;10(6):e0130142.

10. Kazandjian D., Suzman D.L., Blumenthal G., Mushti S., He K., Libeg M., Keegan P., Pazdur R. FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Progression On or After Platinum-Based Chemotherapy. Oncologist. 2016;21:634–42.

11. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R., Dancey J., Arbuck S., Gwyther S., Mooney M., Rubinstein L., Shankar L., Dodd L., Kaplan R., Lacombe D., Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guidelines (version 1.1) Eur. J. Cancer. 2009;45:228–47.

12. Reck M., Bondarenko I., Luft A., Serwatowski P., Barlesi F., Chacko R., Sebastian M., Lu H., Cuillerot J.M., Lynch T.J. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. Ann. Oncol. 2013;24(1):75–83.

13. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Cowey C.L., Lao C.D., Schadendorf D., Dummer R., Smylie M., Rutkowski P., Ferrucci P.F., Hill A., Wagstaff J., Carlino M.S., Haanen J.B., Maio M., Marquez-Rodas I., McArthur G.A., Ascierto P.A., Long G.V., Callahan M.K., Postow M.A., Grossmann K., Sznol M., Dreno B., Bastholt L., Yang A., Rollin L.M., Horak C., Hodi F.S., Wolchok J.D. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N. Engl. J. Med. 2015;373:23–34.

Об авторах / Для корреспонденции

М.Е. Абрамов – к.м.н., ст. науч. сотр. отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь