Лекарственная гиперчувствительность: молекулярные механизмы и современные подходы к диагностике

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2019.2.58-68

22.07.2019
83

1) Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины, Бишкек, Кыргызстан; 2) Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, Бишкек, Кыргызстан; 3) Кыргызско-Российский Славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, Бишкек, Кыргызстан; 4) ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва, Россия; 5) Центр семейной медицины № 7, Бишкек, Кыргызстан

Клинические проявления лекарственной гиперчувствительности (ЛГ) могут варьироваться в диапазоне от мягких кожных реакций (например, макулопапулезная экзантема и крапивница) до тяжелых системных реакций, таких как анафилаксия, обусловленная лекарствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS – drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms)/индуцированный лекарствами синдром гиперчувствительности (DIHS), или синдром Стивенса–Джонсона (SJS – Stevens–Johnson syndrome)/токсический эпидермальный некролиз (TEN – toxic epidermal necrolysis). В современных фармакогеномных исследованиях сделаны важные шаги по предотвращению некоторых форм лекарственной ЛГ путем идентификации соответствующих генетических вариантов, особенно тех, которые кодируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства и антигены лейкоцитов человека (HLA – human leucocyte antigens). Кроме того, успехи в области иммунологической генетики позволили выдвинуть новые концепции механизмов развития ЛГ. В результате чего модели презентации лекарств, объясняющих, каким образом небольшие лекарственные антигены могут взаимодействовать с молекулами HLA (human leucocyte antigens) и T-клеточного рецептора (TCR) при ЛГ, значительно дополнились и сегодня включают помимо теории гаптена концепцию «фармакологического взаимодействия», модель измененного пептидного репертуара и модель измененного репертуара TCR. Широкий спектр клинических проявлений ЛГ и участие различных лекарственных средств в ее развитии, а также многообразие патогенетических механизмов делают диагностику и управление ЛГ чрезвычайно сложным. В настоящем обзоре освещены последние достижения в изучении молекулярных механизмов развития ЛГ и кратко рассмотрены современные подходы к ее диагностике.

Введение

Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГ) являются важной проблемой общественного здоровья из-за их потенциальной опасности вызывать жизнеугрожающую анафилаксию, а также тяжелые кожные нежелательные реакции (SCAR – severe cutaneous adverse reactions). ЛГ может быть вызвана иммунологически опосредованными реакциями (называемыми лекарственными аллергиями), а также прямыми неаллергическими, опосредованными мастоцитами лекарственными реакциями. Иммунологические реакции в соответствии с классификацией по Джеллу и Кумбсу подразделяются на четыре категории: реакции I типа (характеризуются немедленным – через несколько минут после поступления аллергена в организм – началом) опосредованы взаимодействием иммуноглобулинов Е (IgЕ) с рецепторами тучных клеток и базофилов; реакции II типа – цитотоксические, вызваны антитело (обычно IgG)-опосредованным разрушением клеток; реакции III типа (развиваются при накоплении в крови или тканях иммунных комплексов «лекарство-IgG» и активации комплемента) и реакции IV типа, которые характеризуются замедленным началом и опосредованы Т-клетками [1]. По данным Всемирной аллергологической организации (WAO – World Allergy Organization), реакции ЛГ также можно группировать на немедленные и замедленные реакции в зависимости от сроков появления симптомов [2].

Реакции немедленного типа обычно развиваются в течение нескольких минут или часов после воздействия препарата. Диапазон клинических проявлений варьируется от зуда, крапивницы, ангиодистрофии и бронхоспазма до анафилаксии. Реакции I типа требуют наличия специфического для лекарственного препарата IgE, который образует гаптеновый комплекс. Специфический IgE продуцируется при первом воздействии антигена (лекарственного препарата), а затем он связывается с высокоаффинным Fc-рецептором на поверхности базофилов или тучных клеток. При повторном воздействии того же препарата происходит связывание двух или более молекул IgE на поверхности базофилов или тучных клеток с одной поливалентной молекулой антигена, что инициирует серию событий клеточной активации. Эта активация вызывает внеклеточное высвобождение гранул с преформированными воспалительными медиаторами, включая гистамин, лейкотриены, простагландины, гепарин и другие цитокины [3]. IgE-опосредованная иммунологическая лекарственная аллергия представляет собой меньшую по сравнению с неиммунологической часть лекарственной гиперчувствительности [4]. Согласно системе классификации WAO, иммунологическая анафилаксия может быть вызвана IgE-опосредованным или не-IgE-опосредованным механизмами, тогда как неиммунологическая анафилаксия включает непосредственную активацию тучной клетки [2]. Несмотря на различия в основных механизмах, клинические симптомы обоих типов анафилаксии схожи и часто неразличимы.

Реакции замедленного типа состоят в основном из IV типа, которые опосредованы Т-клетками и характеризуются замедленным началом развития (через несколько дней или даже недель после воздействия препарата). Клинические проявления варьируются от мягких макулопапулезных экзантем (MPE – mild maculopapular exanthema), контактного дерматита, хронического аллергического ринита, хронической астмы, нефрита, гепатита и фиксированной лекарственной эритемы (FDE – fixed drug eruptions) до угрожающей жизни SCAR. Развитие SCAR характерно для синдрома DRESS/DISH (drug-induced hypersensitivity syndrome), синдрома Стивенса–Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TENs) и острого генерализованного экзантематического пустулеза (AGEP – acute generalized exanthematous pustulosis) [5].

Если фенотип MPE состоит из самоограниченных диффузных эритематозных макул и папул без системного участия, то синдром DRESS/DISH характеризуется типичными кожными высыпаниями (например, эксфолиативный дерматит и генерализованная макулопапулезная экзантема), лихорадкой, атипичным лимфоцитозом, эозинофилией, лимфаденопатией и системным поражением (например, участием печени и почек). Для синдромов SJS и TEN (SJS/TEN) типично быстрое развитие пузырчатых экзантем, пурпурных пятен и мишенеподобных поражений с вовлечением слизистой оболочки и отслоением кожи: при SJS – до 10% площади кожи, промежуточной или переходной (overlapping) SJS-TEN форме – 10–29% и при TEN – более 30% площади кожи [6, 7]. Между тем AGEP, как правило, представляет собой внезапное высыпание малых нефолликулярных пустул на фоне эритемы с системным участием, включая лихорадку и нейтрофилию [8].

Большинство форм ЛГ включает Т-клеточные иммунные реакции против конкретного лекарственного средства/пептида антигенов, что приводит к различным клиническим фенотипам. Т-клеточный рецептор (TCR – T-cell receptor), CD4+-, и CD8+-Т-клетки участвуют в различных реакциях ЛГ замедленного типа [9]. Молекулярные механизмы и контрольные точки для реакций ЛГ включают активацию Т-клеток и иммунные ответы, цитотоксические белки и секрецию цитокинов/хемокинов, специфические клонотипы TCR, нарушения метаболизма или клиренса лекарственного средства (например, сильная связь цитохрома Р-450 семейства 2 подсемейства C члена 9*3 (CYP2C9*3) с индуцированным фенитоином SCAR] и механизмы гибели клеток (например, miR-18a-5p-индуцированный апоптоз, а также аннексин A1 и формил-пептидный рецептор 1-индуцированный некроптоз в кератиноцитах). Кроме того, генетические полиморфизмы и специфические HLA-локусы также играют важную роль, например HLA-B*15:02 – для карбамазепин (CBZ-)-индуцированного синдрома SJS/TEN; HLA-B*58:01 – для индуцированного аллопуринолом SCAR и HLA-B*57:01 – для абакавир-индуцированных реакций гиперчувствительности. Более того, сообщается, что с восприимчивостью к ЛГ также связаны факторы окружающей среды, аутоиммунные нарушения и отягощенный анамнез пациента по вирусной инфекции.

Молекулярные механизмы развития ЛГ

Презентация и процессинг антигена. Концепции, объясняющие механизмы развития ЛГ. Лекарства считаются чужеродными антигенами и связываются с комплексом HLA/пептид/TCR, чтобы вызвать иммунные реакции гиперчувствительности. Существует 4 гипотезы относительно механизмов представления лекарств, предложенных для объяснения того, как небольшие лекарственные антигены могут взаимодействовать с HLA и TCR при лекарственной гиперчувствительности: 1) теория гаптена; 2) концепция фармакологического взаимодействия с иммунными рецепторами «p-i» (pharmacological interaction with immune receptors); 3) модель измененного репертуара пептидов; 4) модель измененного репертуара TCR [10–15].

Гаптенная теория постулирует, что причинно-значимые лекарства или их реактивные метаболиты слишком малы, чтобы быть иммуногенными сами по себе, поэтому они ковалентно связываются с эндогенными пептидами с образованием антигенного комплекса «гаптен–носитель». Комплекс гаптен-носитель представляется молекуле HLA и затем распознается TCR, что приводит к индукции специфических для лекарств клеточных или гуморальных иммунных реакций. Гаптенная теория была доказана при индуцированной пенициллином кожной побочной лекарственной реакции (cADR – cutaneous adverse drug reaction) [10, 16].

Вторая альтернативная концепция «фармакологического взаимодействия» с иммунными рецепторами (p-i) постулирует, что препараты могут непосредственно, обратимо и нековалентно связываться с белком HLA и/или TCR и таким образом обходить классический путь процессинга антигена в антигенпредставляющих клетках. C.Y. Wei et al. ранее обнаружили, что CBZ/ароматические противоэпилептические препараты могут напрямую взаимодействовать с белком HLA-B*15:02 [11]. Никакой процессинг внутриклеточного антигена или метаболизм лекарственного средства не был задействован при HLA-B*15:02 представлении CBZ [11]. Оксипуринол, реактивный метаболит аллопуринола, демонстрирует другой пример концепции p-i, заключающийся в том, что он может непосредственно и сразу активировать специфичные для лекарственного средства Т-клетки посредством преимущественного использования HLA-B*58:01 без внутриклеточной обработки [12].

Третья модель измененного пептидного репертуара утверждает, что «ответственные» лекарства в связывании с пептидом занимают позицию в канавке белка HLA, изменяя антигенсвязывающую щель и пептидную специфичность связывания HLA. Было показано, что абакавир-индуцированная гиперчувствительность относится к этой модели, поскольку кристаллическая структура HLA-B*57:01 образует комплексы с абакавиром и пептидами [13, 14].

Эти исследования показали, что абакавир связывается с F-карманом HLA-B*57:01, модифицирует форму и химию антигенсвязывающей щели, тем самым изменяя репертуар эндогенных пептидов и приводя к поликлональной Т-клеточной активации и аутоиммуноподобным проявлениям системной реакции.

Наконец, модель измененного репертуара TCR предполагает, что некоторые препараты, такие как сульфаметоксазол, взаимодействуют не с пептидами или молекулами HLA, а непосредственно с TCR. Антигены лекарственного препарата связываются с определенными TCR и изменяют их конформацию, что дает им возможность связываться с комплексами «HLA-аутологичный пептид» для развития иммунных реакций [17]. На этой модели TCR рассматривается в качестве исходной молекулы взаимодействия с лекарством и тем самым дается понять, что TCR в возникновении ЛГ имеет столь же большое значение, как и HLA. Кроме того, вирусы также могут участвовать во взаимодействиях HLA/лекарства/TCR и играть важную роль в развитии ЛГ, обеспечивая поставку экзогенных пептидов для предоставления лекарственного препарата [16].

Клеточная иммунология и иммунные молекулы, участвующие в реакции ЛГ

ЛГ немедленного типа. Немедленная ЛГ может быть вызвана IgE-опосредованным или не-IgE-опосредованными механизмами [18]. IgE-опосредованные механизмы опосредуются лекарственно-специфическими IgE через иммунный ответ на комплекс гаптен/носитель. При первичной лекарственной сенсибилизации, когда плазматические клетки трансформируются из активированных В-клеток и взаимодействуют с Т-клетками, образуются специфические IgE. Лекарственные аллергены при аллергической реакции взаимодействуют с тучными клетками или базофилами посредством высокоаффинных Fc-рецепторов, с которыми связан специфический IgE, вызывая дегрануляцию тучных клеток или базофилов, что приводит к высвобождению различных медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены, простагландины и цитокины [3]. Недавно было выдвинуто предположение, будто дегрануляция происходит в двух основных формах, связанных с тяжестью реакции и с ее прогрессированием: поэтапная дегрануляция и анафилактическая дегрануляция [2, 19]. Поэтапная дегрануляция опосредуется повышением CD203c на базофилах через образование мелких везикул из гистаминсодержащих гранул, быстро перемещающихся к плазменной мембране, чтобы вызвать более серьезные и быстрые реакции [20]. Анафилактическая дегрануляция приводит к слиянию основных гистаминсодержащих гранул с плазменной мембраной, высвобождая все содержимое гранул во внеклеточное пространство и располагая CD63 на поверхности базофилов [20].

Иммунологические механизмы, не связанные с IgE, опосредованы IgG-антителами или активацией комплемента [21, 22]. Установлена IgG-опосредованная анафилаксия на мышиных моделях, где использование лекарств с конкретными IgG, связанными с FcγRIII, стимулировало высвобождение тромбоцитарного фактора (PAF – platelet activating factor) с помощью базофилов, макрофагов или нейтрофилов [22]. Хотя механизм IgG-опосредованной анафилаксии у людей полностью еще не продемонстрирован, некоторые исследования показывают, что PAF является важным посредником в развитии такой анафилаксии [23]. Кроме того, новый вариант сплайсинга FcγRIIA был идентифицирован у пациентов с гипогаммаглобулинемией, у которых развилась анафилаксия после внутривенной инфузии иммуноглобулина [24]. Было также показано, что биологические агенты с IgA и инфликсимабом индуцируют анафилаксию в отсутствие специфического IgE, но при высоких уровнях специфического IgG [25–27]. Эти наблюдения дают некоторые дополнительные доказательства для IgG-опосредованной анафилаксии. Кроме того, было установлено, что дополнительная активация может быть индуцирована в отсутствие агент-специфических иммунокомплексов IgE- или IgG-антител [22]. Такое состояние может наблюдаться у пациентов, подвергнутых гемодиализу с новой диализной мембраной, при нейтрализации гепарина протамином и инфузии полиэтиленгликоля [21, 28]. Препараты, солюбилизированные в терапевтических липосомах, и эксципиенты на основе липидов (такие, как Cremophor EL, используемый в качестве разбавителя для более старых препаратов пропофола и паклитаксела) могут образовывать большие мицеллы с липидами и холестерином сыворотки для стимуляции системы комплемента [21, 28]. Эта активация механизмов комплемента также приводит к высвобождению C3a, C5a и C5b-9, которые в свою очередь стимулируют активацию тучных клеток, базофилов и других клеток через их специфические рецепторы, что приводит к дегрануляции и освобождению медиатора [22].

Реакция гиперчувствительности неиммунологического типа непосредственно активирует дегрануляцию тучных клеток без привлечения активации иммунной системы. Существует несколько конкретных агентов, которые индуцируют различные механизмы, не связанные с прямой иммуноглобулин-опосредованной активацией или активацией комплемента. Так, контаминированный сульфатированным хондроитин сульфатом гепарин, как было установлено, вызывал различные случаи анафилаксии в США в 2007–2008 гг. через прямую активацию кининовой системы с повышением продукции брадикинина, С3а и C5a [29]. В связи с этим следует отметить, что образование брадикинина, опосредованное активацией фактора XII, играет ключевую роль в анафилаксии [22]. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая аспирин, также могут приводить к анафилактическим реакциям посредством ингибирования циклооксигеназы с уменьшением продуцирования простагландинов и повышением генерации цистеинил-лейкотриенов [21]. Ванкомицин может непосредственно активировать тучные клетки и/или базофилы, что приводит к высвобождению гистамина [30]. Предполагалось, что этот механизм опосредуется через зависимую от кальция активацию фосфолипазы-C и фосфолипазы-А2 [30]. Опиаты (например, меперидин, кодеин и морфин) также вызывают высвобождение гистамина через прямую дегрануляцию тучных клеток [31]. Недавно было предположено, что реакции неиммунологической гиперчувствительности могут быть опосредованы через рецептор тучных клеток MRGPRX2 в случаях, связанных с такими конкретными лекарствами, как икатибант, нервно-мышечные блокирующие препараты и хинолоновые антибиотики [32]. Взаимодействие определенных лекарств с этим рецептором тучных клеток может стимулировать дегрануляцию и высвобождение фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и простагландина D2 (PgD2) наряду с другими молекулами, приводящими к неиммунологической анафилактической реакции [32]. Мышиный аналог MRGPRX2, участвующий в индуцированных лекарствами пептидергических псевдоаллергических реакциях, был недавно выявлен и может потенциально применяться в доклинических моделях тестирования [32, 33].

ЛГ замедленного типа. Суть основной концепции, объясняющей патомеханизмы ЛГ замедленного типа, состоит в том, что специфические Т-лимфоциты или природные клетки-киллеры (NK cells – natural killer cells) активируются при распознавании антигена или Fas/FasL взаимодействии и высвобождают различные цитотоксические белки, включая перфорин/гранзим B и гранулизин, которые атакуют кератиноциты или другие клетки, вызывая кожную сыпь или эпидермальный некроз. Кроме того, в иммунных реакциях ЛГ принимают участие и некоторые другие цитокины/хемокины, в т.ч. такие, как ФНО-α, интерферон-γ (ИФН-γ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), TARC (thymus and activation-regulated chemokine)/CCL17, интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-8/CXCL8, ИЛ-15 и ИЛ-36. Было показано, что указанные цитокины/хемокины имеют высокую экспрессию в кожных поражениях, блистерных жидкостях и клетках, мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС – peripheral blood mononuclear cells) или плазме пациентов. Эти иммунные медиаторы, как выяснилось, несут ответственность за направленную миграцию, пролиферацию, регуляцию или активацию Т-лимфоцитов и других лейкоцитов, тем самым влияя на клинические проявления ЛГ различными способами.

Взаимодействие Fas-FasL. Fas-лиганд (FasL) относится к семейству ФНО. Связывание Fas и FasL играет важную роль в регуляции иммунной системы и участвует в апоптозе эпидермальных клеток у пациентов с ЛГ. Короче говоря, при Fas-FasL-взаимодействии ассоциированный с Fas домен смерти (FADD – Fas-associated death domain) рекрутируется и связывается с комплексом Fas-FasL. Затем FADD рекрутирует прокаспазу 8, объединяя вместе несколько копий прокаспазы 8, которые в свою очередь активируются, чтобы стать каспазой 8, запуская каспазный каскад, что приводит к деградации внутриклеточной ДНК [34]. I. Viard et al. полагают, что суицидальное взаимодействие между Fas и FasL, которые экспрессируются на кератиноцитах, приводит к обширному некрозу эпидермальных клеток у индивидуумов с SJS/TEN [35].

Перфорин/Гранзим Б. Альтернативная гипотеза предполагает, что перфорин и гранзим B играют более важную роль в гибели кератиноцитов при SJS/TEN, чем Fas-FasL-взаимодействия [36]. Гранзимы представляют собой сериновые протеазы, которые выделяются цитоплазматическими гранулами и могут индуцировать запрограммированную гибель клеток-мишеней. После активации антиген-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты (CTL – cytotoxic T lymphocytes) и NK-клетки продуцируют перфорин, способный связывать и пробивать канал через клеточную мембрану, содействуя проникновению гранзима B в клетки-мишени, чтобы активировать каспазный каскад и последующий апоптоз [37]. Реакции замедленного типа на лекарства показали, что увеличение уровня перфорина и гранзима В связаны с тяжестью клинических проявлений ЛГ [34].

Гранулизин. Гранулизин представляет собой цитолитический белок, выделяемый в основном CTL- и NK-клетками. Его функции заключаются в создании отверстий в клеточных мембранах и тем самым в уничтожении клеток-мишеней. В 2008 г. W.H. Chung et al. сообщили, что секреторный гранулизин 15 кДа служит ключевым посредником для диссеминированного апоптоза кератиноцитов, наблюдаемого при SJS/TEN [38]. В этом исследовании уровни гранулизина в блистерных жидкостях из кожных поражений пациентов с SJS/TEN были намного выше, чем уровни других цитотоксических белков, таких как перфорин, гранзим B и FasL, а при истощении гранулизина происходило уменьшение уровня цитотоксичности [38]. Дальнейшие исследования показали, что гранулизин в высокой степени экспрессирован у пациентов с ЛГ с клиническими проявлениями FDE, DRESS/DIHS и SJS/TEN, но не MPE [39–41].

ФНО-α, ИФН-γ, TARC, ИЛ-15 и другие цитокины/хемокины при SJS/TEN, DRESS/DIHS и AGEP. ФНО-α является основным провоспалительным цитокином и продуцируется макрофагами, Т-лимфоцитами, NK-клетками, нейтрофилами, тучными клетками и эозинофилами. Он регулирует иммунные ответы через индукцию клеточного апоптоза, активацию, дифференцировку и воспаление [42]. ФНО-α чрезвычайно экспрессирован и, как полагают, ответствен за обширный некроз кожных поражений у пациентов с SCAR [43, 44]. ИФН-γ критичен для врожденного и адаптивного иммунитета против вирусной и бактериальной инфекции и преимущественно продуцируется CD4+T хелперными клетками, CD8+CTL- и NK-клетками. По сообщениям, уровень ИФН-γ повышен в кожной ткани, блистерных клетках и плазме пациентов с мультиформной эритемой, SJS, TEN и DRESS/DIHS [34, 45, 46]. Иммунный механизм AGEP еще недостаточно изучен. Однако высокие уровни продукции ИЛ-8/CXCL8 и рекрутмента нейтрофилов отмечались при поражениях кожи у пациентов с AGEP [47–49]. Мутации в гене ИЛ-36RN, кодирующего антагонист рецептора ИЛ-36 (ИЛ-36Ra), также был идентифицирован у пациентов с AGEP [50, 51]. DRESS/DIHS характеризуется лейкоцитозом с атипичным лимфоцитозом или эозинофилией [52]. Регулирующий активацию хемокин тимуса TARC был идентифицирован в сыворотке как потенциальный биомаркер ранней стадии заболевания и предиктор активности болезни при DRESS/DIHS [53, 54]. По сравнению с пациентами MPE и SJS/TEN уровни TARC у пациентов с DRESS/DIHS были значительно выше во время острой фазы и коррелировали с кожными высыпаниями [54]. ИЛ-15 представляет собой цитокин, индуцирующий пролиферацию NK-клеток и других лейкоцитов, и, как было установлено, связан с тяжестью заболевания и смертностью при SJS/TEN [41]. Было также показано, что ИЛ-15 повышает цитотоксичность культивируемых NK-клеток и блистерных клеток пациентов с TEN [41]. Кроме того, было установлено, что и другие цитокины, а также хемокиновые рецепторы, включая ИЛ-2, -4, -5, -6, -8, -10, -12, -13, -18, CCR3, CXCR3, CXCR4 и CCR10, значительно повышены в кожных поражениях, блистерных жидкостях, РВМС или плазме пациентов с ЛГ и принимают участие в иммунной регуляции ЛГ [34, 41, 45, 46, 55–57].

Синдром-специфические эффекторные клетки. Синдромы SJS/TEN характеризуются глубоким некрозом, локализованным в эпидермисе. Цитотоксические CD8-Т-клетки, NK- и NK-Т- клетки, опосредующие патогенез болезни и продуцирующие цитотоксические молекулы, особенно гранулизин, вызывающий обширную гибель кератиноцитов, обильно представлены в образцах блистерной жидкости из поражений кожи пациентов с SJS/TEN. При этом уровни сывороточного гранулизина коррелируют с тяжестью острого заболевания и смертностью [38, 58]. Показано, что функция регуляторных Т-клеток (Tregs) при SJS/TEN неадекватна, хотя численность их и не изменена [59]. Иммунологические сдвиги при DRESS/DIHS характеризуются увеличением числа атипичных лимфоцитов или эозинофилов, при этом эозинофилия наблюдается еще на ранней стадии болезни [52, 60, 61]. Большинство пациентов с DRESS имели увеличенное число CD4+Т-клеток в острой стадии болезни, которое ассоциировалось с тяжестью таких клинических симптомов, как степень кожной сыпи и реактивации вируса [62]. Кроме того, Tregs играют важные роли в патогенезе DRESS/DIHS. Драматическая экспансия функциональных Tregs обнаружена в острой стадии DRESS/DIHS [59]. Предполагается, что CD4+FoxP3+Т-клетки служат ограничением тяжести острого заболевания путем регуляции ответов цитотоксических эффекторных Т-клеток. Тем не менее в конечном итоге ответы Treg истощаются и это может способствовать продолжению вирусной репликации и развитию преходящих рецидивов клинических симптомов [59, 63]. Что касается пациентов с AGEP, то у них повышенные нейтрофильные воспалительные процессы регулируются Т-лимфоцитами, что важно в патогенезе. Так, рекрутмент нейтрофилов наблюдался в кожных поражениях пациентов AGEP на поздней стадии развития болезни [47, 48].

Современные подходы к диагностике ЛГ

В современной литературе общепризнанно, что в алгоритме диагностики лекарственной аллергии на первом месте стоят методы общеклинической диагностики, особенно данные анамнеза (аллергологического, фармакологического, семейного), общеклинического обследования с выявлением основных синдромов, свойственных лекарственной аллергии [64–68]. Особое место уделяется тщательному сбору анамнеза, т.к. данные аллергологического и фармакологического анамнеза дают основание заподозрить развитие лекарственной аллергии или с большой долей вероятности отвергнуть ее наличие у пациента. И лишь в тех случаях, когда исключить диагноз ЛГ на основании анамнестических и клинических данных не представляется возможным, должна проводиться специфическая аллергологическая диагностика в специализированных центрах с использованием методов in vivo и in vitro.

Диагностика ЛГ немедленного типа

Для лабораторного подтверждения диагноза анафилаксии у пациента наиболее часто используется определение сывороточного уровня общей триптазы [69]. Во время эпизода анафилаксии могут быть осуществлены серийные измерения уровней триптазы, хотя следует отметить, что этот подход не так широко используется в клинической практике из-за ограничений, связанных с измерением триптазы во время острой фазы эпизода. Повышенные уровни гистамина, первого медиатора, высвобождаемого тучными клетками, в плазме или моче, также указывают на анафилаксию [2]. Однако вследствие того, что повышенный уровень гистамина плазмы носит кратковременный характер, оценка его пациентом через час и более после начала эпизода анафилаксии не дает ощутимой пользы [70]. В то же время следует помнить, что нормальные уровни триптазы или гистамина не исключают диагноза лекарственной гиперчувствительности [71]. Недавно ыыявленные новые биомаркеры, такие как ПАФ и карбоксипептидаза А3, использующиеся пока на экспериментальном уровне, дают надежду на то, что с их применением в клинических целях точность диагностики анафилаксии будет значительно повышена [71, 72].

При IgE-опосредованных реакциях гиперчувствительности для выявления причинно-значимого лекарственного средства часто применяют количественное определение сывороточного специфического IgE (sIgE) и тест активации базофила (BAT – basophil activation test).

Тесты, используемые для проведения иммуноанализа sIgE, включают радиоаллергосорбентное тестирование (RAST – radioallergosorbent testing), иммуноферментный анализ (ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay) и флуороферментный иммуноанализ (FEIA – fluoroenzyme immunoassays) [73]. В то время как RAST или ELISA обычно проводятся с использованием штатного лабораторного оборудования, FEIA может выполняться с применением коммерческих продуктов, таких как тест-система ImmunoCAP-FEIA [74–76]. При этом следует отметить, что коммерческие наборы для определения специфических IgE существуют лишь для нескольких лекарственных средств, в т.ч и β-лактамных антибиотиков [75, 77]. Чувствительность используемых различных иммунологических тестов составляет в среднем 62,9%, тогда как средняя специфичность, позитивное предиктивное значение (PPV – positive predictive value) и негативное предиктивное значение (NPV – negative predictive value) – 89,2%, 83,3 и 77,8% соответственно [76]. Среднее NPV также является относительно низким, чтобы исключить аллергические реакции и определить, следует ли выполнять провокационный тест [78].

Тест BAT по сравнению с иммунологическими анализами обеспечивает более высокую среднюю специфичность (94,6%) и PPV (93,4%) [76]. Данный тест, основанный на проточно-цитометрическом определении активации базофилов или маркеров дегрануляции базофилов после стимулирования лекарственными препаратами, имитирует ситуацию контакта аллергена с клетками крови и позволяет зафиксировать изменения, провоцируемые аллергеном; при этом обычно измеряется также повышение уровня CD63 и CD203c [79].

Тесты на высвобождение медиаторов из активированных клеток оценивают выброс гистамина или лейкотриенов под действием лекарственного препарата. Однако эти методы имеют слишком низкие уровни чувствительности и специфичности, чтобы их можно было рекомендовать для целей диагностики [77, 80].

Диагностика ЛГ замедленного типа

Тесты in vitro. Определение биомаркеров ЛГ имеют решающее значение для клинических целей и может использоваться как в прогностических (как пациент будет отвечать на лечение), так и в диагностических целях (имеет ли пациент определенное заболевание). Ранее было показано, что гранулизин служит ключевой цитотоксической молекулой, ответственной за диссеминированный некроз кератиноцитов через действие цитотоксических лимфоцитов или NK-клеточно-опосредованной цитотоксичности без прямого клеточного контакта [38]. Была найдена значительная корреляция между уровнями гранулизина в блистерных жидкостях и клинической тяжестью [38]. Кроме того, уровни сывороточного гранулизина у пациентов с SJS/TEN были значительно повышены еще до отслоения кожи или поражений слизистой оболочки, а затем быстро снижались в течение 5 дней после начала болезни [39]. Поэтому в качестве потенциального маркера ранней фазы SJS/TEN был разработан простой, быстрый иммунохроматографический тест оценки повышенного сывороточного гранулизина для немедленного клинического применения. Длительное повышение уровня гранулизина в сыворотке также обнаружено у пациентов с DIHS, что указывает на возможность использования теста с гранулизином в целях ранней диагностики и прогнозирования данного фенотипа [81]. Кроме того, показана корреляция уровней ИЛ-15 с прогрессированием заболевания и смертностью пациентов с SJS/TEN на ранней стадии [41]. Уровни ИЛ-15 сыворотки могут быть дополнительно использованы в качестве маркера для ранней диагностики и мониторинга прогнозов [41]. По сообщениям, уровни TARC сыворотки у пациентов с DRESS/DIHS были значительно выше, чем у пациентов с SJS/TEN и MPE во время острой фазы и коррелировали с кожными высыпаниями [54]. Таким образом, TARC был идентифицирован как потенциальный биомаркер для раннего выявления и активности синдрома DRESS/DIHS, а также для определения прогноза системной тяжести воспаления при лекарственных высыпаниях, кроме SJS/TEN [53, 54]. Для AGEP на сегодняшний день не имеется идентифицированных специфических маркеров для диагностики или прогнозирования болезни [82].

Генетическое тестирование (определение HLA-аллелей) – единственный метод обследования, благодаря которому можно предвидеть и предупредить развитие лекарственной аллергии. Различные исследования показали строгую связь некоторых аллелей HLA с высоким риском развития тяжелых Т-клеточно-опосредованных реакций на такие препараты, как абакавир, карбамазепин и аллопуринол. Так, аллель HLAB*57:01 был связан с развитием DRESS/DIHS на препарат абакавир в большинстве этнических групп (чувствительность: 45,5–80%; специфичность: 97,6–99%) [83–85]. Кроме того, скрининг на HLA-B*57:01 снизил распространенность абакавир-опосредованных DHR с 7,8 в контроле до 3,4% у обследованных пациентов, демонстрируя, что это генетическое тестирование экономически эффективно во многих странах. Тем не менее следует отметить, что данный скрининг не предохраняет от развития других видов абакавир-опосредованных DHR [83, 86]. Аллель HLA-B*15:02 был сильно ассоциирован с развитием синдрома SJS/TEN на препарат карбамазепин в азиатских популяциях, по этой причине его скрининг рекомендован до начала лечения этим препаратом в группах риска [87–91]. Аллель HLA-B*58:01 связан с высоким риском аллопуринол-индуцированного DRESS и SJS/TEN у представителей азиатской и европейской популяций, и его скрининг рекомендован Американским колледжем ревматологии [92, 93]. Принимая во внимание эти данные, можно полагать, что имеется консенсус в отношении необходимости проведения генетического тестирования для конкретных лекарств, хотя их прогностические значения должны быть улучшены [86].

Несколько in vitro-тестов могут быть использованы для подтверждения причинно-значимого лекарственного средства, но точная чувствительность и специфичность таких тестов неизвестны [94, 95]. Так, в настоящее время доступны следующие тесты: тест трансформации лимфоцитов (LTT – lymphocyte transformation test), определение уровня экспрессии CD69, ELISpot (метод иммуноферментных пятен), внутриклеточное окрашивание цитокинов и иммуноферментный анализ (ELISA) для определения секреции цитотоксических медиаторов, включая воспалительные цитокины, хемокино-хемокиновые рецепторы, ИФН-γ, лиганд Fas-Fas, перфорин, гранзим B и гранулизин [96].

LTT является воспроизводимым тестом и основан на активации и пролиферации T-сенсибилизированных лимфоцитов под воздействием причинно-значимого препарата (β-лактамы и другие группы антибиотиков, НПВС, противосудорожные препараты). По различным данным, чувствительность теста зависит от причинно-значимого лекарственного препарата, клинических фенотипов и сроков проведения тестирования [97, 98]. LTT рекомендовано проводить не позже чем через 2–3 года после перенесенной реакции [99]. к недостаткам LTT относятся сложность и большие сроки исполнения (6–7 суток), необходимость иметь дорогостоящее оборудование, высококвалифицированный персонал и радиоактивные реактивы. Как и при других тестах in vitro, возможно получение как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов.

Определение уровня экспрессии CD69 служит более быстрой, простой и доступной альтернативой LTT. После активации Т-сенсибилизированных лимфоцитов причинно-значимым препаратом на поверхности лимфоцитов экспрессируются такие молекулы, как CD25, CD69, CD40L, и позднее – CD71, HLA-DR, которые можно определять методами проточной цитометрии или иммунофлуоресценции. В одном из исследований показана одинаковая информативность данного теста и LTT, но результаты тестирования с определением экспрессии CD69 были получены через 2, а LTT – через 6 дней [100, 101].

ELISPOT является одним из наиболее перспективных современных методов анализа продукции цитокинов изолированными клетками. Суть метода заключается в том, что выделенные клетки культивируют в присутствии индуктора синтеза цитокинов в микропланшетах, дно которых покрыто антителами к интересующему цитокину, как это делается на первом этапе ИФА. В процессе культивирования клетки, находящиеся на дне планшета, синтезируют цитокины, которые тут же связываются с сорбированными на пластике антителами. При этом цитокин соединяется с сорбированными антителами в тех местах, где его синтезировали клетки. Дальнейшие этапы анализа проводятся так же, как и в стандартном варианте ИФА, с той лишь разницей, что при постановке ELISPOT используется нерастворимый цветной субстрат ферментативной реакции, выпадающий в осадок там, где цитокин связался с сорбированными антителами. В результате на дне планшета образуются окрашенные пятна, соответствующие местам, где происходил синтез цитокинов клетками. Отсюда и произошло название метода ELISPOT как комбинация метода ELISA с конечным формированием окрашенного пятна (spot).

Метод внутриклеточного окрашивания цитокинов дает наиболее точную характеристику отдельных клеток, продуцирующих цитокины. Мембранные формы цитокинов и рецепторы цитокинов легко определяют на поверхности клеток с помощью меченных флюорохромами антител в обычном варианте цитофлуориметрии аналогично другим поверхностным молекулам клеток. Для выявления цитоплазматических цитокинов требуется достичь состояния проницаемости или пермебиализации мембран для обеспечения проникновения антител в клетки. Для этой цели используется сапонин в сочетании с блокаторами обратного транспорта (брефелдин А или монензин) для предотвращения экскреции антител из цитоплазмы клеток. Метод выгодно отличается от метода ELISPOT возможностью дополнительной характеристики клеток по размеру и экспрессии мембранных маркеров, что позволяет проводить более точную идентификацию цитокин-продуцирующих клеток.

Иммуноферментные методы в различных модификациях высокоспецифичны, быстры (время постановки ИФА не превышает 5 часов) и относительно просты в исполнении. Порог чувствительности для таких тест-систем достигает 0,5 пкг/мл. Актуальность использования LTT при тестировании SJS/TEN была относительно ниже, чем при тестировании DRESS/DIHS и AGEP [98]. Могут помочь увеличить чувствительность LTT или ELISPOT такие модификации, как ИФН-γ-ELISpot, или элиминация клеток Treg/CD25hi [102, 103]. ИФН-γ-ELISpot показал сходную чувствительность (67%) и специфичность при DRESS, но более высокую чувствительность (71%) при SJS/TEN [96]. Результаты теста на основе ELISA, используемого для определения гранулизина, показали лучшую чувствительность (86%) при SJS/TEN, но доказательства были ограничены из-за небольшого числа случаев в исследовании [104]. Таким образом, потребуются более крупные исследования для подтверждения как чувствительности, так и специфичности.

Тесты in vivo. К диагностическим тестам in vivo относятся провокационные тесты: кожные тесты (КТ), провокационный дозируемый тест (ПДТ). Данные тесты просты в исполнении, не требуют значительных материальных затрат. Однако следует помнить, что при проведении этих тестов могут развиваться тяжелые системные реакции.

Кожные тесты включают аппликационные тесты (patch tests), укол (прик-тест) и внутрикожные тесты. Аппликационные тесты, как правило, безопасны и не обладают в отличие от внутрикожных тестов раздражающим действием [105]. Ценность патч-тестирования зависит от фенотипов и вовлеченных лекарственных средств. Чувствительность такого тестирования обычно составляет <70%, но более высокая чувствительность была показана при AGEP и некоторых других фенотипах, таких как абакавир-гиперчувствительность и индуцированный карбамазепином синдром SJS/DRESS, а также у пациентов с фиксированной лекарственной сыпью [95, 105, 106]. Другие кожные тесты (прик-тест или внутрикожное тестирование) рассматриваются в качестве ключевых инструментов для оценки реакций лекарственной гиперчувствительности, включая IgE-опосредованную гиперчувствительность или гиперчувствительность замедленного типа [107–109]. Тем не менее эти кожные тесты обычно не предлагаются для пациентов SCAR из-за риска рецидива, несмотря на то что внутрикожные тесты имеют значение для пациентов AGEP, а отрицательные аппликационные пробы представляют ценность для пациентов SCAR [105, 110].

Провокационный дозируемый тест считается «золотым» стандартом для подтверждения потенциальной специфичности лекарственного средства при ЛГ, однако его использование пациентами SCAR не практикуется из-за возможных жизнеугрожающих последствий.

Заключение

Реакции ЛГ проявляются преимущественно в виде реакций либо немедленного типа (развиваются в течение нескольких минут или часов после воздействия препарата в разной клинической форме – от легких проявлений в виде зуда и крапивницы до угрожающих жизни симптомов анафилаксии), либо замедленного типа (характеризуются замедленным началом развития клинических проявлений – через несколько дней или даже недель после воздействия препарата с варьированием симптомов в диапазоне от мягких макулопапулезных экзантем до угрожающей жизни SCAR). Диагностика ЛГ представляет необычайную сложность и традиционно основана на анамнезе заболевания, данных общеклинического обследования пациента и положительных кожных тестах. В то же время кожные тесты часто могут давать ложно-позитивные результаты, а использование их пациентами SCAR и с эпизодами угрожающей жизни анафилаксии в анамнезе противопоказано. «Золотым» стандартом для выявления лекарства, вызвавшего развитие гиперчувствительных реакций, служат лекарственные провокационные тесты, но и они из-за высоких рисков развития системных реакций используются не очень широко. Поэтому важным подспорьем для диагностики ЛГ в наши дни являются тесты in vitro, безопасные для больного и высокоинформативны. Однако и они лишь дополняют анамнез, к тому же перечень коммерческих наборов для диагностики ЛГ весьма ограничен. И тем не менее, несмотря на эти сложности диагностики, прогресс в изучении ЛГ очевиден и связан с успехами в области иммунологической генетики, позволившие выдвинуть новые концепции молекулярных механизмов развития ЛГ, такие как концепция фармакологического взаимодействия, модель измененного пептидного репертуара и модель измененного репертуара TCR. Эти новые концепции в свою очередь не только дополнили существующую на сегодня гаптенную теорию, но и значительно расширили видение такой проблемы, как лекарственная гиперчувствительность, что имеет неоценимую клиническую значимость и представляет несомненную практическую пользу для врачей. Кроме того, современными фармакогеномными исследованиями показана строгая связь некоторых аллелей HLA c высоким риском развития тяжелых реакций лекарственной аллергии на определенные препараты, что позволило разработать тест-системы для выявления предрасположенных лиц и предупреждения развития у них реакций ЛГ. Есть надежда, что дальнейшие исследования в области молекулярных механизмов развития ЛГ будут еще более результативными и откроют новые возможности для диагностики этого чрезвычайно опасного для здоровья патологического состояния.

Список литературы

  1. Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann. Intern. Med. 2003;139(8):683–693. Doi: 10.7326/0003-4819-139-8-200310210-00012.
  2. Montañez M.I., Mayorga C., Bogas G., et al. Epidemiology, mechanisms, and diagnosis of drug-induced anaphylaxis. Front. Immunol. 2017;8:614. Doi:10.3389/fimmu.2017.00614.
  3. Schnyder B., Pichler W.J. Mechanisms of drug-induced allergy. Mayo Clinic Proceedings. 2009;84(3):268–272. Doi: 10.1016/S0025-6196(11)61145-2.
  4. Johansson S.G., Bieber T., Dahl R., et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, 2003. J. Allerg. Clin. Immunol. 2004;113 (5):832–836. Doi:10.1016/j.jaci.2003.12.591.
  5. Mockenhaupt M. Epidemiology of cutaneous adverse drug reactions. Chem. Immunol. Allerg. 2012;97:1–17. Doi: 10.1159/000335612.
  6. Wong G.A., Shear N.H. Adverse drug interactions and reactions in dermatology: current issues of clinical relevance. Dermatol. Clin. 2005;23(2):335–42. Doi:10.1155/2018/6431694.
  7. Bastuji-Garin S., Rzany B., Stern R.S., et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch. Dermatol. 1993;129(1):92–96.
  8. Sidoroff A., Dunant A., Viboud C., et al. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)-results of a multinational case-control study (EuroSCAR). Br. J. Dermatol. 2007;157(5):989–996. Doi:10.1111/i.1365-2133.2007.081 56.
  9. Lerch M., Pichler W.J. The immunological and clinical spectrum of delayed drug-induced exanthems. Curr. Opin. Allerg. Clin. Immunol. 2004;4(5):411–419.
  10. Padovan E., Bauer T., Tongio M.M., et al. Penicilloyl peptides are recognized as T cell antigenic determinants in penicillin allergy. Eur. J. Immunol. 1997;27(6):1303–7. Doi:10.1002/eji.1830270602.
  11. Wei C.Y., Chung W.H., Huang H.W., et al. Direct interaction between HLA-B and carbamazepine activates T cells in patients with Stevens-Johnson syndrome. J. Allerg. Clin. Immunol. 2012;12 (6):1562–1569. Doi:10.1016/j.jaci.2011.12.990.
  12. Yun J., Marcaida M.J., Eriksson K.K., et al. Oxypurinol directly and immediately activates the drug-specific T cells via the preferential use of HLA-B 58:01. J. Immunol. 2014;192(7):2984–2993. Doi: 10.4049/jimmunol.1302306.
  13. Illing P.T., Vivian J.P., Dudek N.L., et al. Immune selfreactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire. Nature. 2012;486(7404):554–558. Doi: 10.1038/nature11147.
  14. Ostrov D.A., Grant B.J., Pompeu Y.A., et al. Drug hypersensitivity caused by alteration of the MHC-presented self-peptide repertoire. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012;109(25):9959–9964. Doi: 10.1073/pnas.1207934109.
  15. Тюльганова Д.А., Насаев Ш.Ш., Титерина Е.Л. и др. Новая концепция механизмов развития лекарственной гиперчувствительности. Иммунология, аллергология, инфектология. 2017;
  16. 2:70–75.
  17. White K.D., Chung W.H., Hung S.I., et al. Evolving models of the immunopathogenesis of T cell-mediated drug allergy: the role of host, pathogens, and drug response. J. Allerg. Clin. Immunol. 2015;136(2):219–34. Doi: 10.1016/j.jaci.2015.05.05016.
  18. Watkins S., Pichler W.J. Sulfamethoxazole induces a switch mechanism in T cell receptors containing TCRVβ20-1, altering pHLA recognition. PLoS One. 2013;8(10):article e76211. Doi:org/10.1371/journal.pone.0076211.
  19. 18.Williams K.W., Sharma H.P. Anaphylaxis and urticarial. Immunol. Allerg. Clin. North America. 2015;35(1):199–219. Doi:10.1016/j.iac.2014.09.010.
  20. MacGlashan Jr. D. Expression of CD203c and CD63 in human basophils: relationship to differential regulation of piecemeal and anaphylactic degranulation processes. Clin. Exper. Allerg. 2010;40(9):1365–1377. Doi:10.1111/j.1365-2222.2010.03572.x.
  21. MacGlashan Jr. D.W. Basophil activation testing. J. Allerg. Clin. Immunol. 2013;132(4):777–787. Doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.06.038 .
  22. Munoz-Cano R., Picado C., Valero A., Bartra J. Mechanisms of anaphylaxis beyond IgE. J. Investig. Allerg. Clin. Immunol. 2016;26(2):73–82. Doi: 10.18176/jiaci.0046.
  23. Finkelman F.D., Khodoun M.V., Strait R. Human IgE-independent systemic anaphylaxis. J. Allerg. Clin. Immunol. 2016;137(6):1674–80. Doi: 10.1016/j.jaci.2016.02.015.
  24. Vadas P., Gold M., Perelman B., et al. Platelet-activating factor, PAF acetylhydrolase, and severe anaphylaxis. New Engl. J. Med. 2008;358(1):28–35. Doi: 10.1056/NEJMoa070030.
  25. Van der Heijden J., Geissler J., van Mirre E., et al. A novel splice variant of FcγRIIa: a risk factor for anaphylaxis in patients with hypogammaglobulinemia. J. Allerg. Clin. Immunol. 2013;131(5):1408–16.e5. Doi: 10.1016/j.jaci.2013.02.009.
  26. Vassallo R.R. Review: IgA anaphylactic transfusion reactions. Part I. Laboratory diagnosis, incidence, and supply of IgA-deficient products. Immunohematol. 2004;20(4):226–233.
  27. Steenholdt C., Svenson M., Bendtzen K., et al. Acute and delayed hypersensitivity reactions to infliximab and adalimumab in a patient with Crohn’s disease. J Crohn’s Colit. 2012;6(1):108–111. Doi: 10.1016/j.crohns.2011.08.001.
  28. Baert F., Noman M., Vermeire S., et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. New Engl. J. Med. 2003;348(7):601–608. Doi: 10.1056/NEJMoa020888.
  29. Szebeni J. Complement activation-related pseudoallergy: a stress reaction in blood triggered by nanomedicines and biological. Mol. Immunol. 2014;61(2):163–173. Doi: 10.1016/j.molimm.2014.06.038.
  30. Kishimoto T.K., Viswanathan K., Ganguly T., et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. New Engl. J. Med. 2008;358(23):2457–2467. Doi: 10.1056/NEJMoa0803200.
  31. Veien M., Szlam F., Holden J.T., et al. Mechanisms of nonimmunological histamine and tryptase release from human cutaneous mast cells. Anesthesiol. 2000;92(4):1074–1081.
  32. Blunk J.A., Schmelz M., Zeck S., et al. Opioid-induced mast cell activation and vascular responses is not mediated by μ-opioid receptors: an in vivo microdialysis study in human skin. Anesth. Analg.. 2004; 98(2):364–370.
  33. Subramanian H., Gupta K., Ali H. Roles of Mas-related G protein-coupled receptor X2 on mast cell-mediated host defense, pseudoallergic drug reactions, and chronic inflammatory diseases. J. Allerg. Clin. Immunol. 2016;138(3):700–710. Doi:10.1016/j.jaci.2016.04.051.
  34. McNeil B.D., Pundir P., Meeker S., et al. Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions. Nature. 2015;519(7542):237–241. Doi: 10.1038/nature14022.
  35. Posadas S.J., Padial A., Torres M.J., et al. Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-L to be related to disease severity. J. Allerg. Clin. Immunol. 2002;109(1):155–161. Doi: https://doi.org/10.1067/mai.2002.120563.
  36. Viard I., Wehrli P., Bullani R., et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science. 1998;282(5388):490–3.
  37. Nassif A., Bensussan A., Dorothee G., et al. Drug specific cytotoxic T-cells in the skin lesions of a patient with toxic epidermal necrolysis. J. Investig. Dermatol. 2002;118(4):728–733. Doi: 10.1046/j.1523-1747.2002.01622.x.
  38. Voskoboinik I., Whisstock J.C., Trapani J.A. Perforin and granzymes: function, dysfunction and human pathology. Nat. Rev. Immunol. 2015;15(6):388–400. Doi: 10.1038/nri3839.
  39. Chung W.H., Hung S.I., Yang J.Y., et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat. Med. 2008;14(12):1343–1350. Doi: 10.1038/nm.1884.
  40. Abe R., Yoshioka N., Murata J., Fujita Y., Shimizu H. Granulysin as a marker for early diagnosis of the Stevens Johnson syndrome. Ann. Intern. Med. 2009;151(7):514–5. Doi: 10.7326/0003-4819-151-7-200910060-00016.
  41. Weinborn M., Barbaud A., Truchetet F., et al. Histopathological study of six types of adverse cutaneous drug reactions using granulysin expression. Intern. J. Dermatol. 2016;55(11):1225–1233. Doi: 10.1111/ijd.13350.
  42. SC S., Mockenhaupt M., Wolkenstein P., et al. Interleukin 15 is associated with severity and mortality in StevensJohnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. J. Investig. Dermatol. 2017;137:1065–1073. Doi: 10.1016/j.jid.2016.11.034.
  43. Liu Z.G. Molecular mechanism of ФНО signaling and beyond. Cell. Res. 2005;15(1):24–27. Doi: 10.1038/sj.cr.7290259.
  44. Paquet P., Nikkels A., Arrese J.E., et al. Macrophages and tumor necrosis factor a in toxic epidermal necrolysis. Arch. Dermatol. 1994;130(5):605–608. Doi:10.1001/archderm.1994.01690050073012.
  45. Paul C., Wolkenstein P., Adle H., et al. Apoptosis as a mechanism of keratinocyte death in toxic epidermal necrolysis. Br. J. Dermatol. 1996;134(4):710–714.
  46. Nassif A., Moslehi H., Le Gouvello S., et al. Evaluation of the potential role of cytokines in toxic epidermal necrolysis. J. Investig. Dermatol. 2004;123(5):850–855. Doi: 10.1111/j.0022-202X.2004.23439.x.
  47. Caproni M., Torchia D., Schincaglia E., et al. Expression of cytokines and chemokine receptors in the cutaneous lesions of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis. Br. J. Dermatol. 2006;155(4):722–728. Doi: 10.1111/j.1365-2133.2006.07398.x.
  48. Halevy S. Acute generalized exanthematous pustulosis. Curr. Opin. Allerg. Clin. Immunol. 2009;9(4):322–328. Doi: 10.1097/ACI.0b013e32832cf64e.
  49. Schaerli P., Britschgi M., Keller M., et al. Characterization of human T cells that regulate neutrophilic skin inflammation. J. Immunol. 2004;173(3):2151–2158.
  50. Britschgi M., Pichler W.J. Acute generalized exanthematous pustulosis, a clue to neutrophil-mediated inflammatory processes orchestrated by T cells. Curr. Opin. Allerg. Clin. Immunol. 2002;2(4):325–331.
  51. Navarini A.A., Valeyrie-Allanore L., Setta-Kaffetzi N., et al. Rare variations in IL36RN in severe adverse drug reactions manifesting as acute generalized exanthematous pustulosis. J. Investig. Dermatol. 2013;133(7):1904–1907. Doi: 10.1038/jid.2013.44.
  52. Song H.S., Kim S.J., Park T.I., et al. Immunohistochemical comparison of IL-36 and the IL-23/ Th17 axis of generalized pustular psoriasis and acute generalized exanthematous pustulosis. Ann. Dermatol. 2016;28(4):451–456. Doi: 10.5021/ad.2016.28.4.451.
  53. Walsh S.A., Creamer D. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a clinical update and review of current thinking. Clin. Exper. Dermatol. 2011;36(1):6–11. Doi: 10.1111/j.1365-2230.2010.03967.x.
  54. Komatsu-Fujii T., Chinuki Y., Niihara H., et al. The thymus and activation-regulated chemokine (TARC) level in serum at an early stage of a drug eruption is a prognostic biomarker of severity of systemic inflammation. Allerg. Intern. 2018;67(1):90–95. Doi: 10.1016/j.alit.2017.06.001.
  55. Ogawa K., Morito H., Hasegawa A., et al. Identification of thymus and activation-regulated chemokine (TARC/CCL17) as a potential marker for early indication of disease and prediction of disease activity in drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)/drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). J. Dermatol. Sci. 2013;69(1):38–43. Doi: 10.1016/j.jdermsci.2012.10.002.
  56. Tapia B., Padial A., Sanchez-Sabate E., et al. Involvement of CCL27-CCR10 interactions in drug-induced cutaneous reactions. J. Allerg. Clin. Immunol. 2004;114(2):335–340. Doi:10.1016/j.jaci.2004.04.034.
  57. Correia O., Delgado L., Barbosa I.L., et al. Increased interleukin 10, tumor necrosis factor α, and interleukin 6 levels in blister fluid of toxic epidermal necrolysis. J. Am. Acad. Dermatol. 2002;47(1):58–62.
  58. Paquet P., Paquet F., Al Saleh W., et al. Immunoregulatory effector cells in drug-induced toxic epidermal necrolysis. Am. J. Dermatopathol.. 2000;22(5):413–417.
  59. Chung W.H., Chang W.C., Stocker S.L., et al. Insights into the poor prognosis of allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions: the impact of renal insufficiency, high plasma levels of oxypurinol and granulysin. Ann. Rheum. Dis. 2015;74(12):2157–2164. Doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205577.
  60. Takahashi R., Kano Y., Yamazaki Y., et al. Defective regulatory T cells in patients with severe drug eruptions: timing of the dysfunction is associated with the pathological phenotype and outcome. J. Immunol. 2009;182(12):8071–8079. Doi: 10.4049/jimmunol.0804002.
  61. Shiohara T., Inaoka M., Kano Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a reaction induced by a complex interplay among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses. Allerg. Intern. 2006;55(1):1–8. Doi: 10.2332/allergolint.55.1.
  62. Kardaun S.H., Sekula P., Valeyrie-Allanore L., et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br. J. Dermatol. 2013;169(5):1071–80. Doi: 10.1111/bjd.12501.
  63. Shiohara T., Kurata M., Mizukawa Y., Kano Y. Recognition of immune reconstitution syndrome necessary for better management of patients with severe drug eruptions and those under immunosuppressive therapy. Allerg. Intern. 2010;59(4):333–343. Doi: 10.2332/allergolint.10-RAI-026.
  64. Shiohara T., Ushigome Y., Kano Y., Takahashi R. Crucial role of viral reactivation in the development of severe drug eruptions: a comprehensive review. Clin. Rev. Allerg. Immunol. 2015;49(2):192–202. Doi: 10.1007/s12016-014-8421-3.
  65. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по диагностике аллергических заболеваний. М., 2015.
  66. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии анафилаксии. М., 2015.
  67. Brockow K., PRzybilla B., Aberer W., et al. Guideline for the diagnosis of drug hypersensitivity reactions. Allerg. J. Intern. 2015;24(3):94–105. Doi: 10.1007/s40629-015-0052-60.
  68. Елисеева Т.И., Балаболкин И.И. Аллергические реакции на лекарственные средства: современные представления (обзор). Современные технологии в медицине. 2016;8(1):159–171. Doi:10.17691/stm2016.8.1.22.
  69. Мясникова Т.Н., Романова Т.С., Хлудова Л.Г., Латышева Т.В. Диагностика лекарственной аллергии: современный взгляд на проблему. РМЖ. 2018;8(1):28–32.
  70. Simons F.E., Ardusso L.R., Bilo M.B., et al. 2012 update: World Allergy Organization guidelines for the assessment and management of anaphylaxis. Curr. Opin. Allerg. Clin. Immunol. 2012;12(4):389–399. Doi:10.1097/ACI.0b013e328355b7e4.
  71. Lin R.Y., Schwartz L.B., Curry A., et al. Histamine and tryptase levels in patients with acute allergic reactions: an emergency department-based study. J. Allerg. Clin. Immunol. 2000;106(1):65–71. Doi: 10.1067/mai.2000.107600.
  72. Simons F.E., Ardusso L.R., Bilò M.B., et al. World Allergy Organization anaphylaxis guidelines: summary. J. Allerg. Clin. Immunol. 2011;127(3):587–93.e22. Doi: 10.1016/j.jaci.2011.01.038.
  73. Simons F.E., Frew A.J, Ansotegui I.J, et al. Risk assessment in anaphylaxis: current and future approaches. J. Allerg. Clin. Immunol. 2007;120(1):S2–S24. Doi: 10.1016/j.jaci.2007.05.001.
  74. Gomez E., Torres M.J., Mayorga C., Blanca M. Immunologic evaluation of drug allergy. Allerg., Asthma Immunol. Res. 2012;4(5):251–263. Doi:10.4168/aair.2012.4.5.251.
  75. Blanca M., Mayorga C., Torres M.J., et al. Clinical evaluation of Pharmacia CAP system™ RAST FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. Allerg. 2001;56(9):862–870.
  76. Dona I., Torres M.J., Montanez M.I., Fernandez T.D. In vitro diagnostic testing for antibiotic allergy. Allerg. Asthma Immunol. Res. 2017;9(4):288–298. Doi: 10.4168/aair.2017.9.4.288.
  77. Mayorg C., Dona I., Perez-Inestrosa E., et al. The value of in vitro tests to diminish drug challenges. Intern. J. Mol. Sci. 2017;18(6):1222.Doi:10.3390/ijms18061222.
  78. Mayorga C., Celik G., Rouzaire P., et al. In vitro tests for drug hypersensitivity reactions: an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allerg. 2016;71(8):1103–1134. Doi:10.1111/all.12886.
  79. Hoffmann H.J., Santos A.F., Mayorga C., et al. The clinical utility of basophil activation testing in diagnosis and monitoring of allergic disease. Allerg. 2015;70(11):1393–1405. Doi:10.1111/all.12698.
  80. Leysen J., Sabato V., Verweij M.M., et al. The basophil activation test in the diagnosis of immediate drug hypersensitivity. Exp. Rev. Clin. Immunol. 2011;7(3):349–355. Doi:10.1586/eci.11.14.
  81. De Week A.L., Sanz M.L., Gamboa P.M., et al. Diagnosis of immediate-type β-lactam allergy in vitro by flow-cytometric basophil activation test and sulfidoleukotriene production: a multicenter study. J. Investig. Allerg. Clin. Immunol. 2009;19(2):91109.
  82. Saito N., Abe R., Yoshioka N., et al. Prolonged elevation of serum granulysin in drug-induced hypersensitivity syndrome. Br. J. Dermatol. 2012;167(2):452–453. Doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10921.x.
  83. Feldmeyer L., Heidemeyer K., Yawalkar N. Acute generalized exanthematous pustulosis: pathogenesis, genetic background, clinical variants and therapy. Intern. J. Mol. Sci. 2016;17(8):1214. Doi:10.3390/ijms17081214.
  84. Mallal S., Phillips E., Carosi G., et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N. Engl. J. Med. 2008;358(6):568–579. Doi:10.1056/NEJMoa0706135.
  85. Phillips E.J., Chung W.H., Mockenhaupt M., et al. Drug hypersensitivity: pharmacogenetics and clinical syndromes. J. Allerg. Clin. Immunol. 2011;127(3):60–66. Doi: 10.1016/j.jaci.2010.11.046
  86. Colombo S., Rauch A., Rotger M., et al. The HCP5 single-nucleotide polymorphism: a simple screening tool for prediction of hypersensitivity reaction to abacavir. J. Infect. Dis. 2008;198(6):864–867. Doi:10.1086/591184.
  87. Wheatley L.M., Plaut M., Schwaninger J.M., et al. Report from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases workshop on drug allergy. J. Allerg. Clin. Immunol. 2015;136(2):262–271, e262. Doi:10.1016/j.jaci.2015.05.027.
  88. Chung W.H., Hung S.I., Hong H.S., et al. Medical genetics: a marker for Stevens–Johnson syndrome. Nature. 2004;428(6982):486. Doi:10.1038/428486a.
  89. Locharernkul C., Loplumlert J., Limotai C., et al. Carbamazepine and phenytoin induced Stevens–Johnson syndrome is associated with HLA-B*1502 allele in Thai population. Epilepsia. 2008;49(12):2087–2091. Doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01719.x.
  90. Mehta T.Y., Prajapati L.M., Mittal B., et al. Association of HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced Stevens–Johnson syndrome among Indians. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2009;75(6):579–582. Doi:10.4103/0378-6323.57718.
  91. Tangamornsuksan W., Chaiyakunapruk N., Somkrua R., et al. Relationship between the HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 2013;149(9):1025–1032. Doi:10.1001/jamadermatol.2013.4114.
  92. Pirmohamed M., Ostrov D.A., Park B.K. New genetic findings lead the way to a better understanding of fundamental mechanisms of drug hypersensitivity. J. Allerg. Clin. Immunol. 2015;136(2):236–244. Doi:10.1016/j.jaci.2015.06.022.
  93. Hung S.I., Chung W.H., Liou L.B., et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(11):4134–4139. Doi:10.1073/pnas.0409500102.
  94. Lonjou C., Borot N., Sekula P., et al. A European study of HLA-B in Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet. Genomics. 2008;18(2):99–107. Doi:10.1097/FPC.0b013e3282f3ef9c.
  95. Elzagallaai A.A., Rieder M.J. In vitro testing for diagnosis of idiosyncratic adverse drug reactions: implications for pathophysiology. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015;80(4):889–900. Doi:10.1111/bcp.12505.
  96. Rive C.M., Bourke J., Phillips E.J. Testing for drug hypersensitivity syndromes. Clin. Biochem. Rev. 2013;34(1):15–38.
  97. Porebski G. In vitro assays in severe cutaneous adverse drug reactions: are they still research tools or diagnostic tests already? Intern. J. Mol. Sci. 2017;18(8):1737. Doi: 10.3390/ijms18081737.
  98. Nagao-Dias A.T., Teixeira F.M., Coelho H.L. Diagnosing immune-mediated reactions to drugs. Allerg. Immunopathol. 2009;37(2):98–104.
  99. Kano Y., Hirahara K., Mitsuyama Y., et al. Utility of the lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug sensitivity: dependence on its timing and the type of drug eruption. Allerg. 2007;62(12):1439–1444. Doi: 10.1111/j.1398-9995.2007.01553.x.
  100. Pichler W.J., Tileh J. The lymphocyte transformation test in for the diagnosis of drug hypersensitivity. Allerg. 2004;59(8):809–20. Doi:10.1111/j.1398–9995.2004.00547.x.
  101. Beeler A., Pichler W.J. In vitro Tests of T-Cell-Mediated Drug Hypersensitivity. Drug Hypersensensivity. Basel, Karger, 2007. P. 380–390.Doi:10.1111/j.1398–9995.2007.01516.x.
  102. Porebski G., Gschwend-Zawodniak A., Pichler W.J. In vitro diagnosis of T cell-mediated drug allergy. Clin. Exp. Allerg. 2011;41(4):461–470.Doi:10.1111/j.1365–2222.2011.03701.x.
  103. Srinoulprasert Y., Pichler W.J. Enhancement of drugspecific lymphocyte proliferation using CD25hi-depleted CD3+effector cells. Intern. Arch. Allerg. Immunol. 2014;163(3):198–205. Doi:10.1159/000358491. Epub. 2014;13.
  104. Kato K., Kawase A., Azukizawa H., et al. Novel interferon-γ enzyme-linked immunospot assay using activated cells for identifying hypersensitivity-inducing drug culprits. J. Dermatol. Sci. 2017;86(3):222–229.Doi:10.1016/j.jdermsci.2017.03.007.
  105. Chung W.H., Pan R.Y., Chu M.T., et al. Oxypurinolspecific T cells possess preferential TCR clonotypes and express granulysin in allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions. J. Investig. Dermatol. 2015;135(9):2237–2248. Doi:10.1038/jid.2015.165.
  106. Barbaud A., Collet E., Milpied B., et al. A multicentre study to determine the value and safety of drug patch tests for the three main classes of severe cutaneous adverse drug reactions. Br. J. Dermatol. 2013;168(3):555–562.Doi:10.1111/bjd.12125.
  107. Lin Y.T., Chang Y.C., Hui R.C., et al. A patch testing and cross-sensitivity study of carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2013;27(3):356–64. Doi:10.1111/j.1468-3083.2011.04418.x.
  108. 107. Torres M.J., Romano A., Celik G., et al. Approach to the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: similarities and differences between Eur. North Am.. Clin. Translat. Allerg. 2017;7(1):7. Doi:10.1186/s13601-017-0144-0.
  109. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allerg., Asthma and Immunology et al. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann. Allerg. Asthma Immunol. 2010;105(4):259–73.e78.Doi:10.1016/j.anai.2010.08.002.
  110. Brockow K., Romano A., Blanca M., et al. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allerg. 2002;57(1):45–51.
  111. Duong T.A., Valeyrie-Allanore L., Wolkenstein P., Chosidow O. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet. 2017;390(10106):1996–2011. Doi:10.1016/S0140-6736(16)30378-6.

Об авторах / Для корреспонденции

Айтбаев К.А. – д.м.н., профессор, заведующий лабораторией патологической физиологии НИИ молекулярной биологии и медицины; Бишкек, Кыргызстан.
Муркамилов И.Т. – к.м.н., нефролог, и.о. доцента кафедры факультетской терапии КГМА им. И.К. Ахунбаева; Бишкек, Кыргызстан.
Е-mail: murkamilov.i@mail.ru
Фомин В.В. – д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, проректор по клинической работе и дополнительному профессиональному образованию, директор клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова, заведующий кафедрой факультетской терапии № 1, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ; Москва, Россия.
Алымкулова А.Д. – научный сотрудник лаборатории патологической физиологии НИИ молекулярной биологии и медицины; Бишкек, Кыргызстан.
Талайбеков М.Т. – аспирант кафедры оториноларингологии КРСУ им. Б.Н. Ельцина; Бишкек, Кыргызстан.
Муркамилова Ж.А. – врач-терапевт, Центр семейной медицины № 7; Бишкек, Кыргызстан.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь