Лекарственные поражения печени

Обсуждаются причины развития острых и хронических лекарственных поражений печени (ЛПП). Отмечается, что острые ЛПП способны вызывать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны. Выделяют 2 группы ЛПП: 1) токсические и 2) идиосинкразические, которые, в свою очередь, подразделяют на иммуноаллергические и метаболические. ЛПП могут проявляться в формах гепатоцеллюлярного некроза, холестаза, стеатогепатита; иногда они принимают хроническое течение и способны прогрессировать вплоть до развития цирроза. Рассматриваются общие подходы к диагностике, профилактике и лечению ЛПП.

Острые лекарственные поражения печени (ЛПП) способны вызывать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны [1]. ЛПП описаны при лечении препаратами практически из всех фармакологических классов. К числу наиболее широко применяемых гепатотоксичных средств относятся: амиодарон, лабеталол, метилдопа, статины, антикоагулянты из группы производных кумарина, анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, изониазид, эритромицин, рифампицин, сульфаниламиды, нитрофурантоин, флуконазол, кетоконазол, антиретровирусные и противоопухолевые препараты, метимазол, пропилтиоурацил, метотрексат, фенотиазины, флуоксетин, акарбоза, орлистат, галотан, метотрексат, соли золота и др.

Хронические ЛПП развиваются значительно реже. Их могут вызывать метилдопа, месалазин, миноциклин, нитрофурантоин и фибраты, если лечение ими продолжают на фоне острых гепатотоксических нарушений [2,3]. К редким, но серьезным осложнениям лекарственной терапии относится фулминантная недостаточность печени, внезапно развивающаяся у практически здоровых лиц и требующая в большинстве случаев срочной трансплантации органа. Она описана при применении более 40 лекарственных препаратов, включая такие широко применяемые средства как парацетамол, кетопрофен, нимесулид и кларитромицин [3,4,5]. В европейских станах и США острые гепатотоксические реакции на фармацевтические средства являются основной причиной трансплантации печени [5].

В целом, лекарства обусловливают до 40% всех случаев гепатита и до 25% – фулминантной печеночной недостаточности [6-9]. По подсчетам, ЛПП встречаются в общей медицинской практике с частотой 0,3 случая на 100000 пациентов [10], хотя данные ряда фармакоэпидемиологических исследований позволяют считать, что эти цифры занижены. Так, анализ спонтанных сообщений, полученных Новозеландским центром по мониторингу побочных реакций за 20 лет (1974-94 гг.), показал, что ЛПП составляют 4,2% (n = 943) от всех сообщенных побочных реакций (n = 22455) [11]. В исследовании, проведенном во Франции, реальная частота ЛПП составила 13,9±2.4 на 100000 жителей, стандартизованная – 8,1±1,5; что оказалось в 16 раз выше, чем это предполагалось на основании спонтанных сообщений о побочных реакциях [12].

Однако существуют и противоположные данные, указывающие на гипердиагностику ЛПП, связанную с отсутствием специфических маркеров для их распознавания. Так как по клинической, биохимической и морфологической картине ЛПП в большинстве случаев неотличимы от аналогичных заболеваний другой этиологии (острый или хронический гепатит, острые или хронические холестатические нарушения, алкогольная болезнь печени и т.д.), их диагноз основывается преимущественно на предположениях лечащего врача. Хотя международные критерии по оценке гепатотоксических реакций были выработаны на консенсусной конференции около 15 лет назад [13], на практике врачи используют их редко. Проведенный в Англии анализ 52 спонтанных сообщений о гепатотоксических реакциях с использованием международных критериев показал, что примерно в половине случаев причинно-следственная связь с лекарственным средством отсутствует [14].

Госпитализации, вызванные ЛПП, встречаются с частотой 1:600 – 1:1350 и составляют 2-3% от всех госпитализаций, обусловленных осложнениями фармакотерапии [6].

Частота гепатотоксических реакций, вызываемых отдельными препаратами, значительно варьирует – от 1:100 для изониазида и хлорпромазина и 1:1000 для фенитоина до 1:10000 для сулиндака и 1:100000 для диклофенака [1-4,15]. Она зависит как от потенциала гепатотоксичности конкретного препарата, так и широты его медицинского применения. Так, в вышеприведенном новозеландском исследовании гепатотоксические реакции зарегистрированы при применении 205 препаратов, однако 57% из них приходились на долю 20 лекарственных средств [11]. Наиболее часто они встречались при использовании средств для наркоза, противоревматических препаратов, нейролептиков, антидепрессантов, противосудорожных и противотуберкулезных средств. Наиболее часто ЛПП вызывал эритромицин, однако обусловленные им гепатотоксические реакции всегда имели благоприятный исход. Распространенными этиологическими факторами ЛПП были диклофенак, амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин, но ни один из этих препаратов не приводил к летальным исходам. В целом, по данным новозеландского центра, на долю ЛПП приходилось 7,4% от всех смертей, вызванных побочными реакциями лекарственных средств.

В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном во Франции, основными препаратами, вызывающими ЛПП, были антимикробные средства, нейролептики, гиполипидемические и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [12]. В трехлетнем исследовании в одном из гастроэнтерологических отделений Польши гепатотоксические реакции наиболее часто выявлялись при лечении амоксициллин/клавуланатом, гиполипидемическими и противотуберкулезными препаратами [16].

Е.А. Ушкалова