Лизосомные болезни накопления как одна из причин неиммунной водянки плода

Цель: Установить этиологию неиммунной водянки плода (НИВП) для оптимизации пренатального наблюдения и своевременного консультирования родителей о прогнозе и риске повторных случаев рождения ребенка с НИВП. 
Материалы и методы: Представлены 2 клинических наблюдения, относящиеся к редким лизосомным болезням накопления (ЛБН), которые являются одной из ведущих причин антенатально диагностированной НИВП. Проведено обследование беременных с НИВП по разработанному алгоритму в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова». Образцы ДНК плодов и родителей изучены с помощью метода хромосомного микроматричного анализа и специальных методов обследования: полноэкзомного секвенирования, секвенирования по Сэнгеру, в том числе для анализа патогенности выполнен совместный анализ данных полноэкзомного секвенирования плода и родителей – полноэкзомное секвенирование «трио». 
Результаты: В результате исследования антенатально выявлены мукополисахаридоз VII типа и галактосиалидоз, относящиеся к группе ЛБН. Согласно данным полноэкзомного секвенирования, в двух клинических наблюдениях были обнаружены по 2 вероятно патогенных варианта в генах GUSB и CTSA соответственно, в компаунд-гетерозиготном состоянии. Проанализировано течение беременности, установлен тип наследования данных заболеваний. Установлено, что оба родителя в каждом наблюдении являются носителями вероятно патогенных вариантов в генах GUSB и CTSA, ассоциированных с аутосомно-рецессивными заболеваниями. Проведены генетическое консультирование родителей, информирование о высоком риске повторения данной патологии в последующие беременности (25% – неблагоприятный исход), о возможности преимплантационной или пренатальной диагностики. 
Заключение: Предложенное обследование позволяет оптимизировать тактику ведения беременности, прогнозировать риск выявленной патологии при последующих беременностях и расширить возможности генетического консультирования. 

Вклад авторов: Люшнина Д.Г., Тетруашвили Н.К., Шубина Е., Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю. – концепция и дизайн исследования; Люшнина Д.Г., Пак В.С., Большакова А.С., Толмачева Е.Р., Свирепова К.А. – сбор и обработка материала; Люшнина Д.Г., Толмачева Е.Р., Свирепова К.А., Шубина Е. – статистическая обработка данных; 
Люшнина Д.Г., Тетруашвили Н.К. – написание текста; Тетруашвили Н.К., Большакова А.С., Шубина Е., Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю. – редактирование. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование выполнено в рамках Государственного задания по теме: «Разработка тест-системы для пренатальной диагностики кардиопатологии плода», 2-А21.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Люшнина Д.Г., Тетруашвили Н.К., Шубина Е., 
Зарецкая Н.В., Толмачева Е.Р., Свирепова К.А., Большакова А.С., Пак В.С., 
Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю. Лизосомные болезни накопления 
как одна из причин неиммунной водянки плода.
Акушерство и гинекология. 2023; 12: 78-86
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.221

Неиммунная водянка плода (НИВП) является редкой патологией (от 1:1700 до 1:3000 случаев) во время беременности и определяется как избыточное патологическое накопление жидкости в 2 и более полостях тела плода и тканях (асцит, плевральный выпот, гидроперикард и генерализованный отек кожи) при отсутствии аллоиммунизации [1]. НИВП чаще всего является случайной находкой при рутинном пренатальном обследовании. Срок манифестации, количество жидкости, а также объем поражения напрямую связаны с прогнозом для плода, а основная причина оказывает непосредственное влияние на развитие симптомов. Описаны разнообразные причины НИВП. На ранних сроках беременности наиболее часто встречаются хромосомные анеуплоидии, что проявляется увеличением толщины воротникового пространства в сочетании с грубыми пороками развития и диагностируется при проведении пренатального скрининга I триместра. Во II и III триместрах беременности среди основных причин выделяют: аномалии сердечно-сосудистой системы, инфекционный фактор, патологии желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы, гематологические заболевания, тяжелую анемию у плода, лимфатические дисплазии, а также моногенные заболевания [2, 3]. Несмотря на широкий спектр причин, по данным разных авторов, в большинстве случаев этиология НИВП остается неизвестной (41–80%) [2, 4].

В настоящий момент с внедрением новых методов генетической диагностики открываются возможности детального обследования таких пациентов и поиска причин НИВП.

Среди этиологических факторов НИВП встречаются наследственные болезни обмена. Это большая группа из более чем 800 моногенных заболеваний, которые в подавляющем большинстве случаев наследуются по аутосомно-рецессивному типу и обусловлены недостаточностью конкретного метаболического пути. Среди наследственных болезней обмена выделяют большую группу лизосомных болезней накопления (ЛБН), связанных с дисфункцией лизосом. Каждое отдельное заболевание встречается крайне редко, однако суммарная частота в популяции составляет 1:5000–1:8000 новорожденных. ЛБН характеризуются генетическим дефицитом активности лизосомных гидролаз или системы транспорта белков и субстратов в лизосомы. Это, в свою очередь, приводит к неспособности расщепить макромолекулы или транспортировать их, к избыточному накоплению продуктов обмена в лизосомах, что в конечном итоге проявляется нарушением функции клеток органов и тканей. Чаще всего симптомы ЛБН развиваются на первом году жизни. В единичных наблюдениях в литературе клинические проявления описаны на антенатальном этапе в виде гепатоспленомегалии, изолированного асцита, признаков множественного дизостоза, кардиомиопатии, изменений в структурах головного мозга, многоводия и НИВП [5–12].

Одной из наследственных ЛБН являются мукополисахаридозы (МПС). МПС характеризуются врожденным дефицитом ферментов, ответственных за деградацию гликозаминогликанов, что приводит к их накоплению в различных тканях организма, к неправильному формированию костной, хрящевой и соединительной тканей [13], вызывая нарушение функций скелетной, нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, глаз и слухового аппарата [5]. Для всех форм МПС характерно развитие стойкого болевого синдрома вследствие неврологических, ортопедических нарушений [14]. На сегодняшний день выявлено 7 типов синдромов МПС с 14 подгруппами [15]. Все типы МПС имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, за исключением типа II (синдрома Хантера), который имеет Х-сцепленное наследование. Общая заболеваемость МПС составляет примерно 1 случай на 25 000 живорождений [16]. Показатели заболеваемости варьируют в зависимости от типа синдрома МПС. При всех типах МПС возраст начала проявления симптомов зависит от генотипа. Различные системные проявления включают ограничение роста, когнитивные нарушения, костно-суставные аномалии, дисфункцию сердечных клапанов, ишемическую болезнь сердца, желудочно-кишечные проявления, гепатоспленомегалию и пупочные грыжи, нейросенсорную тугоухость, обструкцию верхних дыхательных путей и нарушение зрения [16]. Клинически вышеперечисленные симптомы варьируют от легких форм с нормальной продолжительностью жизни до тяжелого фенотипа, приводящего к летальному исходу в первые несколько месяцев жизни или внутриутробно [5, 13].

Другим примером ЛБН является галактосиалидоз, который характеризуется вторичной недостаточностью нейраминидазы-1 и бета-галактозидазы, что приводит...

Люшнина Д.Г., Тетруашвили Н.К., Шубина Е., Зарецкая Н.В., Толмачева Е.Р., Свирепова К.А., Большакова А.С., Пак В.С., Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю.