МРТ-биомаркеры при остром ишемическом инсульте: концептуальные основы и исторический анализ

За последние 2 десятилетия появились перспек­тивные направления использования современных методов мультимодальной визуализации при инсуль­те для исследователей и клиницистов, особенно в отношении использования результатов визуализа­ции для оптимизации и расширения временного окна для лечения острого ишемического инсульта. Мультимодальная визуализация имеет много потен­циальных точек приложения при остром инсуль­те, таких как: 1) подтверждение диагноза острой церебральной ишемии и исключения противопока­заний для лечения (например, острая геморраги­ческая трансформация — ГТ); 2) отбор пациентов, у которых лечение может быть эффективным или не эффективным (например, для уточнения сте­пени распространенности необратимых повреж­дений вещества мозга, жизнеспособной пенумбры или маркеров высокого риска ГТ); 3) использова­ние результатов визуализации в качестве суррогатных или вспомогательных конечных точек для оценки эффективности предполагаемого лечения.

Тем не менее перспективы современной мультимо­дальной визуализации в качестве метода отбора для оптимизации эффективности и безопасности новых методов лечения инсульта, а также в качестве кос­венной конечной точки для оценки эффективности вмешательств еще не до конца реализованы. В обоих этих случаях результаты визуализации используются в качестве биомаркеров. Критический анализ успехов и ошибок исследований, проведенных в последнее время, в том числе внедрение результатов исследова­ний на животных в исследования с участием людей, позволит получить ценные замечания, которые в дальнейшем можно будет использовать в разработке будущих исследований. Применение существующих определений и критериев для биомаркеров в иссле­дованиях с использованием нейровизуализации при инсульте позволяет сформировать концептуальную основу для проведения этого анализа.

Рабочая группа Национальных институтов здра­воохранения по определению биомаркеров (National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group) дает определение биомаркеру как параметру, с помощью которого можно объективно измерить и оценить показатели нормальных биологических процессов, патологических процессов или фарма­кологические реакции в ответ на терапевтическое вмешательство [1]. Биомаркеры (в таблице 1 при­ведены их типы, определения и примеры) можно использовать в качестве диагностического, про­гностического метода или метода прогностической диагностики (для прогнозирования ответа на вме­шательство), или в качестве косвенного показателя клинического исхода для оценки реакции на вмеша­тельство (суррогатная конечная точка). Биомаркеры должны быть биологически правдоподобными и демонстрировать соответствующие статистические рабочие характеристики. Прогностические биомар­керы должны коррелировать с клиническими исхо­дами независимо от лечения. Прогностические био­маркеры должны позволять прогнозировать ответ на лечение. Наконец, суррогатные конечные точки должны дополнительно показывать реакцию на терапевтическое вмешательство. Таким образом, суррогатные конечные точки являются подмножес­твом биомаркеров, предназначенных для использо­вания вместо клинической конечной точки, кото­рые точнее всего с учетом эпидемиологических, терапевтических, патофизиологических или других доказательств предсказывают клинический эффект (или его отрицательное воздействие, или отсут­ствие того и другого) [1]. Валидные суррогатные конечные точки должны демонстрировать правиль­ность (корреляция с клиническими конечными точками) и точность (воспроизводимость). Кроме того, оценка суррогатных конечных точек включает в себя аналитическую валидацию, квалификацию и анализ применения [2]. В области визуализации при остром инсульте было проведено множество исследований биомаркеров; тем не менее существу­ет пробел в отношении четкого определения типов биомаркеров, их правильной оценки и валидизации.

Таблица 1. Нейровизуализационные маркеры при инсульте: определения и обзор МРТ-маркеров, изученных в настоящее время.

Примечание. FLAIR — режим с подавлением сигнала свободной воды; ДВ-МРТ — диффузионно-взвешенная МРТ; МРА — магнитно-резонансная ангиография; ИКД - истинный коэффициент диффузии; НД - нет данных; + — большое количество данных в поддержку гипотезы по данным литературы; ± — слабые доказательства или ограниченные данные в поддержку гипотезы по данным литературы; * — зависимость от времени; f — изменение в росте объема поражения; ƒ- изменение в росте объема поражения и реканализация.

В последнее время при визуализации в услови­ях острого инсульта основное внимание уделялось использованию биомаркеров в качестве прогностичес­ких показателей (для выбора лечения) или в качестве суррогатных конечных точек (например, замедление увеличения зоны повреждения). Определенные мар­керы визуализации можно использовать при остром инсульте для оптимизации критериев включения/исключения путем отбора пациентов с определенной стадией заболевания и исключением лиц, у которых лечение будет менее эффективным или будет высо­ким риск развития более неблагоприятных исходов. В этом случае оценка полезности этих биомаркеров требует проведения сравнения биомаркера самого по себе с “золотым стандартом” наряду с демонстрацией предсказательной ценности биомаркера в отношении вероятного ответа на вмешательство. Примерами пред­полагаемых критериев включения с использовани­ем биомаркеров визуализации, предназначенных для оптимизации эффективности, являются визуализация пенумбры, окклюзии целевого сосуда или стойкого дефицита перфузии. Примерами предполагаемых критериев исключения при проведении визуализации для оптимизации безопасности и эффективности лечения являются: наличие большого объема вещества мозга с необратимым повреждением или маркеров высокого риска ГТ (например, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера).

К.С. Кидвелл