Терапия №9 / 2022
Механизмы нейровоспаления и тромбовоспаления при цереброваскулярной патологии и сосудистых когнитивных нарушениях
1) ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России, г. Москва;
2) ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России г. Москва
Аннотация. В последние годы исследователи и клиницисты все большее внимание уделяют изучению концепции тромбовоспаления, т.е. дисрегуляции физиологического баланса тромбоза и воспаления с переходом организма к протромботическому и провоспалительному фенотипу. Особенно важной видится роль тромбовоспаления в развитии и прогрессировании цереброваскулярных заболеваний. В случаях острого и хронического ишемического повреждения вещества головного мозга запускается ряд патофизиологических процессов, приводящих к гибели всех пулов церебральных клеток и необратимому повреждению проводящих путей, что клинически проявляется не только развитием очаговой неврологической симптоматики, но и когнитивными нарушениями. К таким тесно взаимосвязанным и взаимозависимым процессам относятся нейровоспаление, окислительный стресс, повреждение ГЭБ с разобщением метаболических связей между структурами нейрососудистой единицы, запуск прямого или опосредованного апоптоза. В представленном обзоре рассматриваются взаимосвязи процессов нейровоспаления и тромбоза в рамках концепции тромбовоспаления.
ВВЕДЕНИЕ
Иммунотромбоз и тромбовоспаление – это концепции, описывающие тесную взаимозависимость воспаления и процессов активации системы гемостаза. Впервые в современном виде термин «иммунотромбоз» был предложен Engelmann B. и Massberg S. [1] для описания процесса вовлечения гемостаза в механизмы системы врожденного иммунитета, при котором в ответ на воспалительные изменения происходит контролируемое формирование микротромбозов с целью изоляции инфекционного агента. Под термином «тромбовоспаление» в настоящее время понимают дисрегуляцию физиологических процессов иммунотромбоза с системным переходом организма к протромботическому и провоспалительному фенотипу, что особенно важно при сосудистых заболеваниях, в том числе цереброваскулярной патологии [2].
Сосудистые когнитивные нарушения представляют собой гетерогенную группу церебральной патологии, имеющей множество различных причин. В соответствии с принятой в 2018 г. классификацией VICCCS [3], сосудистые когнитивные нарушения, включая сосудистую деменцию, можно разделить на 4 группы: постинсультная деменция, подкорковое ишемическое когнитивное снижение и деменция, мультиинфарктная деменция и смешанная деменция. В случае как острого, так и хронического ишемического повреждения вещества головного мозга запускается ряд патофизиологических процессов, приводящих в конечном итоге к гибели всех пулов церебральных клеток и необратимому повреждению проводящих путей, что клинически проявляется не только развитием очаговой неврологической симптоматики, но и когнитивными нарушениями. К таким взаимосвязанным процессам традиционно относят нейровоспаление, окислительный стресс, повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и разобщение метаболических связей между структурами нейрососудистой единицы, запуск прямого или опосредованного апоптоза [4]. В данном обзоре будут рассмотрены взаимосвязи нейровоспаления и активации системы гемостаза в рамках концепции тромбовоспаления.
МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ
Принципиально различать два связанных ключевых патофизиологических механизма сосудистого церебрального повреждения – церебральную ишемию и гипоксию. Ишемия характеризуется снижением мозгового кровотока, тогда как гипоксия – это недостаток кислорода, процесс, вытекающий из ишемии [5]. Ишемия запускает нейровоспаление – процесс, характеризующийся активацией клеток врожденного иммунитета и глиальных клеток. Биомаркеры нейровоспаления были найдены в плазме и цереброспинальной жидкости пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями [6]. В экспериментальной работе Gervois P. et al. (2019) было показано, что у животных с моделью церебральной ишемии и гипоперфузии отмечается активация иммунных реакций, связанных с потерей белого вещества и гибелью нейронов; кроме того, такие морфологические изменения коррелировали с ухудшением обучаемости и памяти [7].
Запуск процессов нейровоспаления характеризуется 4 основными механизмами: активацией микроглии, повышением уровня цитокинов и хемокинов, накоплением периферических иммунных клеток и локальным повреждением вещества головного мозга [8]. Церебральное повреждение вызывает нарастание в веществе головного мозга целого ряда провоспалительных субстанций (цитокинов и хемокинов, свободных радикалов, вторичных мессенджеров, компонентов поврежденных клеток), которые активируют микроглию. Микроглия приобретает амебовидное состояние и сама начинает продуцировать провоспалительные цитокины и активные формы кислорода, тем самым усугубляя нейровоспаление и повреждение вещества головного мозга [9]. В условиях ишемического повреждения на начальном этапе нейровоспаление характеризуется тем, что активированная микроглия поглощает части погибших и фрагментированных клеток; далее происходит гиперпродукция свободных радикалов, стимулирующих экспрессию провоспалительных медиаторов (цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и т.д.); на следующем этапе провоспалительные цитокины и активные формы кислорода приводят к повреждению митохондрий, ДНК, запуску апоптоза и разрушению ГЭБ; восстановление поврежденных тканей начинается тогда, когда уровень провоспалительных медиаторов снижается, активируется ангиогенез, нормализуется трофика церебральных клеток [10].
Гипоксия способствует нарастанию нейровоспаления, что характеризуется увеличением зоны ишемического повреждения и снижением процессов нейропластичности [11]. Гипоксия влечет за собой нарастание экспрессии фактора...
