Механизмы развития необъяснимого неврологического ухудшения после внутривенного тромболизиса

29.05.2015
787

INSERM UMR S894, Sorbonne Paris Cité, Service de Neuroradiologie (M.T., L.L., M.-A.L., S.C., J.-F.M., C.O.) and INSERM UMR S894, Sorbonne Paris Cité, Service de Neurologie (P.S., G.T., J.-L.M., J.-C.B.), Centre Hospitalier Sainte-Anne, Paris, France.

Предпосылки и цель исследования. Первые 24 часа после тромболизиса при инсульте в каротидном бассейне характеризуются нестабильностью клинического состояния, в том числе развитием раннего неврологического ухудшения (РНУ). Это вторичное осложнение, являющееся предиктором неблагоприятного исхода. Помимо очевидных причин, таких как внутримозговое кровоизлияние и злокачественный отек, в большинстве случаев механизмы развития РНУ остаются неизвестными (РНУнеобъянисмое). На основе модели ядро/пенумбра мы проверили гипотезу, что РНУнеобъянисмое обусловлено расширением зоны инфаркта за пределы исходной пенумбры и изучили соответствующие особенности сосудов. Методы. В нашей базе пациентов, которым проводили тромболизис (N=309), были выявлены 10 случаев РНУнеобъянисмое. МРТ исследование проводили при поступлении и через 24 часа. Увеличение зоны повреждения в пределах и за пределами исходной пенумбры (Tmax>6 секунд) на диффузионно-взвешенных изображениях картировали с помощью вокселов. Провели сравнение этих 10 случаев с 30 случаями контрольной группы без РНУ, извлеченными из базы данных при ослеплении относительно результатов диффузионно-взвешенной визуализации через 24 часа для индивидуального подбора случаев (3/случай) в соответствии с 4 ранее определенными клиническими и визуализациоными переменными. Результаты. Как и предполагалось, увеличение зоны повреждения за пределы исходной пенумбры обнаружили у 9 из 10 пациентов с РНУнеобъянисмое (существенное у 8 пациентов). Его объем был значительно больше, чем у лиц контрольной группы (2р=0,047). Во всех случаях РНУнеобъянисмое исходно присутствовала окклюзия проксимального сегмента артерии, и только в 2 случаях через 24 часа произошла реканализация. Выводы. В этом поисковом исследовании большинство случаев РНУнеобъянисмое были связаны с увеличением зоны повреждения за пределы исходной пенумбры на диффузионно-взвешенных изображениях. Наличие окклюзии проксимального сегмента артерии при поступлении и отсутствие реканализации через 24 часа в большинстве случаев позволяют предположить, что ключевую роль сыграли гемодинамические факторы, например нестабильность системного кровотока/нарушение коллатерального кровотока или развитие вторичных тромбоэмболических осложнений. В связи с этим целесообразно проведение профилактики развития РНУ после введения тканевого активатора плазминогена, например, с помощью раннего назначения антитромботических препаратов.

Первые 24 часа после внутривенного введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (ТАП) характеризуются нестабильностью клинического состояния, при этом у большинства пациентов происходит улучшение, у других состояние стабилизируется, а примерно у 10% развивается ранее неврологическое ухудшение (РНУ) [1]. Соответственно, оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) через 24 часа становится мощным предиктором окончательного исхода [1]. РНУ относится к значительному ухудшению оценки по неврологическим шкалам, наиболее часто для его определения используют изменение оценки по NIHSS на ≥4 балла [2]. Это клиническое событие является очевидным предиктором неблагоприятного исхода [3]. Причины развития РНУ могут быть очевидными, например симптомное внутримозговое кровоизлияние, злокачественный отек, ранний повторный инсульт и постинсультные судороги [2], но в большинстве случаев механизм развития РНУ неизвестен [3]. Что справедливо в отношении двух третей случаев РНУ в течение 24 часов после внутривенного введения рекомбинантного ТАП при инсульте в бассейне средней мозговой артерии (СМА), такой вариант развития событий в рабочем порядке обозначили термином РНУнеобъянисмое [4].

Поскольку в настоящее время нет стандартов по профилактике и лечению необъяснимого РНУ, важно понять механизм, лежащий в основе патофизиологии необъяснимого РНУ на тканевом и клеточном уровнях. Согласно классической модели, зоны ядра и пенумбры ответственны за развитие клинического дефицита и представляют собой симптомные ткани, в то время как гипоперфузия окружающих тканей, т.н. олигоемия, протекает бессимптомно. Ткани в этой зоне не подвергаются риску развития инфаркта [5]. Соответственно, необъяснимое РНУ обусловлено увеличением зоны инфаркта за пределы исходной пенумбры в результате вторичных гемодинамических или метаболических нарушений в области олигоемии [6].

Эту очевидную гипотезу проверили в настоящем исследовании, со ссылкой на модель ядра/пенумбры (рис. 1). Было проведено сравнение объема расширения зоны повреждения за пределы пенумбры на диффузионно-взвешенных изображениях (ДВ-МРТ) у пациентов с РНУнеобъянисмое и в выборке пациентов контрольной группы без РНУ. Были оценены ассоциированные особенности сосудов, особое внимание уделено наличию окклюзии проксимального сегмента артерии на изображениях при поступлении и появлению реканализации при проведении последующей визуализации.

МЕТОДЫ

Пациенты

В нашей проспективной базе данных были 309 пациентов. Им проводили системный тромболизис в течение 4,5 часа с момента появления симптомов инсульта в бассейне СМА в период с января 2003 по март 2013 г. Были выявлены случаи РНУнеобъянисмое (см. ниже). Пациенты прошли МРТ при поступлении (в т.ч. ДВ-МРТ и ПВ-МРТ) и в период наблюдения (в т.ч, ДВ-МРТ). Лиц контрольной группы без РНУ (РНУ-) (по 3 на каждый случай) вручную отобрали из той же популяции пациентов, при ослеплении относительно результатов ДВ-МРТ в период наблюдения, таким образом, чтобы они максимально соответствовали каждым отдельным случаям РНУ по четырем клиническим и рентгенологическим переменным, которые были четко ассоциированы с РНУнеобъянимое в нашем предыдущем исследовании [4]. Среди этих переменных: исходный объем поражения на ДВ-МРТ, оценка по NIHSS при поступлении, реканализация через 24 часа и локализация окклюзии в данном конкретном порядке.

В соответствии с французским законодательством для проведения этого исследования не требовалось одобрения комитета по этике, поскольку оно представляло собой ретроспективный анализ анонимных данных, собранных в рамках оказания рутиной клинической помощи. Кроме того, для проведения системного тромболизиса не нужно письменного согласия, поскольку внутривенное введение ТАП является частью оказания повседневной медицинской помощи.

Протокол визуализации

Последовательности, использованные для проведении МРТ при поступлении и период наблюдения, подробно описаны в разделе «Методы» в дополнительных данных on-line. Следует обратить внимание на то, что при выполнении повторного МРТ через ≈24 часа не проводилось ПВ-МРТ. В случае РНУ как можно скорее выполнялась дополнительная визуализация головного мозга (КТ или МРТ), даже если неврологическое ухудшение произошло незадолго до запланированного проведения повторной МРТ, и в этом случае выполнение последнего переносили.

РНУнеобъяcнимое

Критерием развития РНУ считали увеличение оценки по NIHSS на ≥4 баллов (∆NIHSS=NIHSS24ч NIHSS0ч) между исходной и оценкой через 24 часа [2]. Нейрорадиолог (M.T.) и невролог (P.S.) изучали каждый случай РНУ и находили консенсус относительно потенциальных причин, принимая во внимание внезапное или прогрессирующее начало ухудшения, ухудшение определенной неврологической функции и результаты визуализации. Критерием развития симптомного внутримозгового кровоизлияния считали увеличение оценки по NIHSS на ≥4 балла, предположительно связанное с образо...

Список литературы

  1. Saver J.L., Altman H. Relationship between neurologic deficit severity and final functional outcome shifts and strengthens during first hours after onset. Stroke. 2012;43:1537–1541.
  2. Siegler J.E., Martin-Schild S. Early neurological deterioration (END) after stroke: the END depends on the definition. Int J Stroke. 2011;6:211–212.
  3. Seners P., Turc G., Oppenheim C., Baron J.C. Incidence, causes and predictors of neurological deterioration occurring within 24 h following acute ischaemic stroke: a systematic review with pathophysiological implications
  4. Seners P., Turc G., Tisserand M., Legrand L., Labeyrie M.A., Calvet D. Unexplained early neurological deterioration after intravenous thrombolysis: incidence, predictors, and associated factors. Stroke.2014;45:2004–2009.
  5. Muir K.W., Buchan A., von Kummer R., Rother J., Baron J.C. Imaging of acute stroke. Lancet Neurol. 2006;5:755–768.
  6. Alawneh J.A., Moustafa R.R., Baron J.C. Hemodynamic factors and perfusion abnormalities in early neurological deterioration. Stroke.2009;40:e443–e450.
  7. Wahlgren N., Ahmed N., Dòvalos A., Ford G.A., Grond M., Hacke W.; SITS-MOST Investigators. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet. 2007;369:275–282.
  8. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E., Brozman M., Dòvalos A., Guidetti D.; ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hoursafter acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359:1317–1329.
  9. Awadh M., MacDougall N., Santosh C., Teasdale E., Baird T., Muir K.W. Early recurrent ischemic stroke complicating intravenous thrombolysis for stroke: incidence and association with atrial fibrillation. Stroke.2010;41:1990–1995.
  10. Georgiadis D., Engelter S., Tettenborn B., Hungerbühler H., Luethy R., Müller F. Early recurrent ischemic stroke in stroke patients undergoing intravenous thrombolysis. Circulation. 2006;114:237–241.
  11. Labeyrie M.A., Turc G., Hess A., Hervo P., Mas J.L., Meder J.F. Diffusion lesion reversal after thrombolysis: a MR correlate of early neurological improvement. Stroke. 2012;43:2986–2991.
  12. Zaro-Weber O., Moeller-Hartmann W., Heiss W.D., Sobesky J. Maps of time to maximum and time to peak for mismatch definition in clinical stroke studies validated with positron emission tomography. Stroke.2010;41:2817–2821.
  13. Takasawa M., Jones P.S., Guadagno J.V., Christensen S., Fryer T.D., Harding S. et al. How reliable is perfusion MR in acute stroke? Validation and determination of the penumbra threshold against quantitative PET. Stroke. 2008;39:870–877.
  14. Alawneh J.A., Jones P.S., Mikkelsen I.K., Cho T.H., Siemonsen S., Mouridsen K. Infarction of ‘non-core-non-penumbral’ tissue after stroke: multivariate modelling of clinical impact. Brain. 2011;134 (pt 6):1765–1776.
  15. Tomsick T., Broderick J., Carrozella J., Khatri P., Hill M., Palesch Y.; Interventional Management of Stroke II Investigators. Revascularization results in the Interventional Management of Stroke II trial. AJNR Am JNeuroradiol. 2008;29: 582–587.
  16. Ludbrook J. Should we use one-sided or two-sided P values in tests of significance? ClinExpPharmacol Physiol. 2013;40:357–361.
  17. delZoppo G.J., Sharp F.R., Heiss W.D., Albers G.W. Heterogeneity in the penumbra. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31:1836–1851.
  18. Usnich T., Albach F.N., Brunecker P., Fiebach J.B., Nolte C.H. Incidence of new diffusion-weighted imaging lesions outside the area of initial hypoperfusion within 1 week after acute ischemic stroke. Stroke.2012;43:2654–2658.
  19. Bang O.Y., Kim G.M., Chung C.S., Kim S.J., Kim K.H., Jeon P. Differential pathophysiological mechanisms of stroke evolution between new lesions and lesion growth: perfusion-weighted imaging study. Cerebrovasc Dis. 2010;29: 328–335.
  20. Molina C.A. Reperfusion therapies for acute ischemic stroke: current pharmacological and mechanical approaches. Stroke. 2011;42(1suppl):S16–S19.
  21. Lansberg M.G., Straka M., Kemp S., Mlynash M., Wechsler L.R., Jovin T.G.; DEFUSE 2 Study Investigators. MRI profile and response to endovascular reperfusion after stroke (DEFUSE 2): a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2012;11:860–867.
  22. Amaro S., Llull L., Urra X., Obach V., Cervera Á., Chamorro Á. Risks and benefits of early antithrombotic therapy after thrombolytic treatment in patients with acute stroke. PLoS One. 2013; 8:e71132.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь