Мексидол: современные аспекты фармакокинетики и фармакодинамики

Мексидол – оригинальный отечественный лекарственный препарат. В статье описана история создания препарата, изложены современные представления о его фармакокинетике (включая данные о проникновении мексидола внутрь митохондрий, а также о его влиянии на активность цитохрома Р-450 изоформы 3А4 и белка-транспортера гликопротеина-Р) и фармакодинамике. С биохимической точки зрения обоснована целесообразность применения мексидола при гипоксии головного мозга, развитии окислительного стресса, при глутаматной эксайтотоксичности. Представлены сопоставление мексидола и его генериков, а также исследования, доказывающие безопасность данного лекарственного препарата.

История создания

Мексидол – оригинальный отечественный лекарственный препарат, доказавший свою эффективность и безопасность в многочисленных клинических исследованиях и успешным двадцатилетним применением в реальной клинической практике [1, 2]. Мексидол прерывает ишемический каскад, воздействуя на важнейшие его этапы: расстройство энергосинтеза, глутаматную эксайтотоксичность и оксидантный стресс. Благодаря универсальному механизму действия препарат может применяться при всех нозологиях, сопровождающихся ишемией и гипоксией, но в первую очередь при ишемии наиболее энергозатратных органов и систем организма – нервной и сердечно-сосудистой [1].

Мексидол был синтезирован в начале 1980-х гг. в ГУ «НИИ фармакологии» РАМН Л.Д. Смирновым и В.И. Кузьминым. Под руководством академика РАМН А.В. Вальдмана проведены его доклинические исследования, установлено фармакологическое действие, безопасность (Б.И. Любимов) и изучена фармакокинетика препарата (А.К. Сариев, В.П. Жердев) [1]. Успешно преодолев и клинические испытания (Г.Г. Незнамов, Е.С. Телешова, С.А. Сюняков, А.И. Федин, З.А. Суслина), 31.12.1996 Мексидол был зарегистрирован в Российской Федерации [3]. Таким образом, в 2016 г. исполняется 20 лет успешного применения Мексидола в клинической практике. За изучение свойств и внедрение Мексидола в клиническую практику группе ученых (К.М. Дюмаев, Е.Б. Бурлакова, Л.Д. Смирнов, Т.А. Воронина, Т.Л. Гарибова, В.П. Жестков, Л.Н. Сернов, Н.В. Верещагин, З.А. Суслина, Н.В. Миронов, В.И. Шмырев, А.И. Федин, Б.А. Князев, Э.А. Авакян, Э.Ю. Лопатухин) в 2003 г. была присуждена премия Правительства РФ в области науки и техники «За создание и внедрение в медицинскую практику антиоксидантных препаратов для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний» [4].

Современные представления о фармакокинетике

Фармакокинетика Мексидола детально изучена в экcпериментальных исследованиях. На кроликах породы щиншилла показано, что при внутрижелудочном введении в дозе 100 мг/кг массы Мексидол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата достигается в среднем через 30 минут после перорального введения, период полувыведения составляет 2,3 часа, а среднее время удерживания – 3,2 часа. Через 5 часов после перорального введения Мексидол не детектируется в плазме крови экспериментальных животных [5]. Аналогичные результаты были получены и при изучении фармакокинетики Мексидола на крысах породы вистар при внутрижелудочном введении в дозе 200 мг/кг массы: время достижения Сmax составляет в среднем 1 час, а через 5 часов после введения концентрация препарата находится ниже предела детектирования [6].

При внутримышечном введении Мексидола в дозе 400–500 мг его Сmax в плазме крови людей достигается в среднем через 0,58 часа и составляет 3,5–4,0 мкг/мл. Среднее время удержания препарата составляет 0,7–1,3 часа, а уже через 4 часа после внутримышечного введения Мексидол в плазме крови добровольцев практически не регистрируется. С учетом быстрого выведения препарата (при его введении как в инъекционной, так и в таблетированной лекарственных формах) из организма человека и животных для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо назначение препарата не менее 3 раз в сутки. Альтернативой данному подходу служит создание новых ретардированных лекарственных форм Мексидола, обеспечивающих стабильную концентрацию препарата в плазме крови на протяжении 24 часов.

Мексидол быстро распределяется в органы и ткани, в т.ч. и в головной мозг, проникая через гематоэнцефалический барьер. При внутрижелудочном введении Мексидола крысам вистар в дозе 200 мг/кг массы пик его концентрации в гомогенате коры больших полушарий и продолговатого мозга крыс отмечается через 1,0–1,5 часа после перорального введения препарата, а затем постепенно снижается к 4-му часу. Наибольший уровень Мексидола в гомогенате мозжечка и таламуса крыс фиксируется через 30 минут после перорального введения препарата, а в дальнейшем его содержание постепенно снижается. При этом его максимальная концентрация определяется в гомогенате коры больших полушарий головного мозга [6].

При изучении корреляции между концентрацией Мексидола в гомогенатах разных отделов головного мозга крыс и его содержанием в плазме крови была выявлена достоверная прямо пропорциональная зависимость [6]. Также показано, что Мексидол не является субстратом белка – транспортера гликопротеина-Р, регулирующего проникновение ряда лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер [7]. В совокупности данные факты позволяют предположить, что проникновение препарата в головной мозг через гематоэнцефалический барьер скорее всего носит характер простой диффузии.

Также показано, что Мексидол способен проникать внутрь митохондрий, где реализуется его противогипоксическое действие, с максимальной концентрацией через 1,5 часа после перорального введения препарата [6]. При исследовании метаболизма Мексидола у крыс было идентифицировано 5 метаболитов. Пер...

А.В. Щулькин