Менопаузальный метаболический синдром и заместительная гормональная терапия

01.03.2011
2101

ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский институт Росздрава; Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий, Москва; Первый Московский государственный медицин

В обзоре представлен современный взгляд на сердечно-сосудистые аспекты менопаузы и существующие методы заместительной гормонотерапии (ЗГТ). Рассмотрены взаимосвязи эстрогенного дефицита у женщин в ранние сроки постменопаузы с развитием метаболического синдрома (МС), артериальной гипертонии и атеросклероза и проведена оценка влияния комбинированной ЗГТ на сердечно-сосудистую систему. ЗГТ является патогенетической терапией первой линии лечения менопаузальных симптомов. Особое внимание уделено комбинации эстрадиола с дроспериноном как преимущественной для женщин в постменопаузе с МС.
Препарат «Анжелик» обеспечивает новый альтернативный подход к ведению женщин в постменопаузе и благодаря дополнительным терапевтическим преимуществам превосходит возможности других препаратов, применяемых с целью ЗГТ.

Традиционное представление о том, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются уделом только мужчин, не вполне верное. Европейские статистические данные свидетельствуют об обратном. В структуре смертности в Европе удельный вес ССЗ составляет 55% у женщин и 43% у мужчин [35, 41]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является причиной смерти у женщин в 23% случаев, у мужчин в 21%, инсульт — у женщин в 18%, у мужчин в 11%, а на долю других ССЗ приходится 15% случаев смерти женщин и 11% — мужчин [20, 26]. У женщин установлена более высокая летальность при развитии инфаркта миокарда (ИМ) и острого коронарного синдрома [47]. Известно, что риск смерти женщин после первого приступа стенокардии составляет 50%, в то время как у мужчин эта цифра приближается к 30%. Из тех женщин, кто выжил после первого приступа стенокардии, 38% умирают в течение первого года, тогда как среди мужчин умирают 25%. Госпитальная летальность при ИМ у женщин составляет 19% против 12% у мужчин. Летальность в течение первого года после ИМ у женщин составляет 36%, у мужчин значительно меньше — 26%. Сахарный диабет (СД) в возрастной группе старше 45 лет у женщин встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин [34].

Важность проблемы заключается еще и в том, что в отличие от регистрируемого в последнее десятилетие снижения смертности от ИБС у мужчин, у женщин она остается стабильной или устойчиво повышается и прогнозируется дальнейший рост смертности среди женщин в связи с постарением населения [35, 41].

Несмотря на то что многие авторы указывают на ряд отличий в течении и прогнозе ССЗ у мужчин и женщин [32, 45], во многих специальных исследованиях, связанных с ИБС, женщины исключались из клинических протоколов или были представлены небольшими группами, а действующие практические рекомендации по диагностике и лечению ССЗ базируются в основном также «на модели болезни» у мужчин [30].

Европейское общество кардиологов (ЕОК) при-знало наличие значительных пробелов в научном понимании различных аспектов сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин, в связи с чем его эксперты содействовали созданию программы «Женское сердце» [44]. Большинство европейских стран, в том числе и Россия, поддержали эту инициативу ЕОК. В 2007 г. в России под эгидой Российского медицинского общества артериальной гипертонии, Российского общества гинекологов-эндокринологов и общества менопаузы создан Консенсус российских кардиологов и гинекологов, посвященный ведению женщин с риском ССЗ в пери- и постменопаузе [15]. В 2009 г. во второй пересмотр Рекомендаций по диагностике и лечению метаболического синдрома (МС) Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) впервые внесен раздел, посвященный постменопаузальному МС и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [9].

Cогласно современным представлениям, МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии (АГ) [9].

Международной федерацией диабета в 2005 г. [16] были предложены новые критерии диагностики МС, включающие центральное ожирение, определяемое критерием окружности талии с поправкой на этническое происхождение (у европейцев 94 см и более для мужчин и 80 см и более для женщин) в сочетании с любыми двумя из следующих признаков:

· повышенная концентрация триглицеридов в сыворотке крови (≥ 1,7 ммоль/л) или лечение данного расстройства;

· снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (

· повышенное артериальное давление (АД) (≥ 130/85 мм рт.ст.) или лечение АГ;

· повышенная концентрация глюкозы в сыворотке крови (≥ 5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный СД 2-го типа, нарушение толерантности к глюкозе.

Новые критерии Международной федерации диабета удобны для использования в клинической практике, так как ориентированы прежде всего на врачей практического здравоохранения и позволяют избежать необходимости использования сложных и дорогостоящих методов обследования. Новое определение МС рекомендовано также экспертами ВНОК для использования российскими врачами [9].

Старение у женщин является физиологическим инсулинорезистентным состоянием. Это связано с тем, что с возрастом происходят изменения углеводного обмена, выражающиеся в нарушении секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижении периферической чувствительности к нему. С наступлением менопаузы риск ССЗ увеличивается независимо от возраста женщины [1, 2].

В отличие от мужчин у женщин чаще выявляются множественные факторы риска ССЗ, такие как висцеральное ожирение, инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия, атерогенная дислипидемия, АГ. Все эти симптомы являются составляющими МС, а пусковым фактором в развитии этого комплекса взаимосвязанных нарушений является непосредственный дефицит эстрогенов [18].

Концепция менопаузального МС была впервые сформулирована в 1997 г. C. Spencer и соавт. [40] и впоследствии уточнена и дополнена [22, 46].

МС у женщин в постменопаузе формируется по традиционному механизму, таким же образом, как у других категорий больных. Отличие лишь в том, что его развитие инициирует дефицит эстрогенов. Определенную роль в формировании МС играют генетическая предрасположенность, избыточное потребление жиров и гиподинамия.

Клиническая значимость выявляемых метаболических нарушений, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание ассоциируется с высоким риском развития ССЗ и СД 2-го типа [5]. Полагают, что у женщин МС является более значимым фактором риска ССЗ, чем у мужчин [10,36].

В репродуктивном периоде ССЗ, вызванные атеросклерозом, крайне редко встречаются у женщин. Это обусловлено защитным действием половых стероидов на сердечно-сосудистую систему [10].

Протективное действие эстрогенов во многом обусловлено их положительным влиянием на липидный профиль, что проявляется снижением уровня общего ХС, липопротеина (а) и аполипопротеина В, ускорением метаболизма ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), увеличением продукции желчных кислот и замедлением распада ХС ЛПВП [43].

Кардиопротективное действие эстрогенов лишь частично обусловлено их влиянием на содержание липидов в плазме крови. Известны и другие механизмы их воздействия.

Со стороны функции эндотелия сосудов эстрогены вызывают подавление апоптоза и пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосуда в ответ на ее повреждение [33], оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действие, увеличивают продукцию простациклина и оксида азота, блокируют кальциевые каналы [4, 7, 11]. Эстрогены уменьшают содержание ангиотензинпревращающего фермента в плазме крови [38]. В регуляции активности симпатической нервной системы (СНС) эстрогены также принимают непосредственное участие. Кроме того, эстрогены способны увеличивать секрецию инсулина и повышать чувствительность к нему [33].

Прогестерон — гормон желтого тела — снижает тонус артериол, пролиферацию гладкомышечных клеток коронарных артерий, блокирует медленные кальциевые каналы. В почках прогестерон уменьшает реабсорбцию ионов натрия [7]. Кроме того, он оказывает позитивное влияние на липидный обмен, снижает уровни триглицеридов и ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) [11]. Прогестерон, также участвуя в регуляции свертывающей системы крови, снижает уровень антитромбина III и концентрацию фактора VIII. Прогестерон взаимодействует с PPARγ-рецепторами адипоцитов висцерального жира, таким образом повышая чувствительность пери-ферических тканей к инсулину, а также он участвует в дифференцировке адипоцитов, препятствуя развитию висцерального ожирения [40].

С наступлением менопаузы и снижения секреции эстрогенов снижаются и постепенно теряются все эти защитные свойства половых стероидов, что является причиной ССЗ у женщин.

В постменопаузе меняется взаимоотношение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАСС) и женских половых гормонов: повышается активность ренина в плазме и связанная с ним продукция ангиотензина II, теряется ингибирующее влияние эстрогенов на экспрессию рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ1), развивается дисбаланс между оксидом азота и ангиотензином II, а его влияние на АТ1 становится более выраженным. Повышение активности РААС является важным механизмом формирования АГ у женщин в постменопаузе [7, 8, 11, 33].

Кроме того, в генезе АГ принимает участие повышение активности СНС и дисфункция эндотелия сосудов, являющиеся следствием эстрогенного дефицита [1, 6, 8]. Повышение активности СНС вызывает повышение секреции норадреналина и спазм сосудов и, таким образом, повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). При нарушении функции эндотелия нарушается баланс вазоактивных медиаторов эндотелия сосудов, при этом повышается выработка эндотелием вазоконстрикторов и снижается секреция вазодилататоров, особенно оксида азота. Это способствует еще большему повышению ОПСС и АД. Кроме того, теряются защитные антиатерогенные свойства оксида азота, что способствует раннему развитию атеросклероза.

Высокая активность СНС определяет особенности течения АГ у женщин в перименопаузе — преимущественное повышение систолического АД, более высокие уровни пульсового АД, частоты сердечных сокращений, сердечного индекса и вариабельности АД. Повышенная реактивность сосудов на норадреналин вызывает чрезмерный рост АД в ответ на психоэмоциональный стресс, а нарушение регуляции выброса катехоламинов определяет высокую вариабельность АД в течение суток [7].

Еще одной важнейшей причиной развития АГ, атеросклероза и других ССЗ у женщин в постменопаузе является развитие МС.

С наступлением менопаузы отмечается резкое снижение секреции эстрогенов, в то время как секреция андрогенов снижается более медленно и плавно. Таким образом, наступает соответствующая резкому снижению эстрогенов гиперандрогения. Это в свою очередь вызывает развитие андроидного ожирения и перераспределение жировой ткани с глютеофеморального (свойственного женщинам в пременопаузе) на абдоминальный (висцеральный). Прогрессированию висцерального ожирения способствует также снижение уровня соматотропного гормона, являющееся следствием дефицита эстрогенов, что в дальнейшем приводит к формированию ИР и компенсаторной гиперинсулинемии. Снижение уровня прогестерона приводит к снижению активности PPARγ- и PPARα-рецепторов и, как следствие, к снижению секреции адипонектина и ИР, а также повышению объема висцерального жира.

С возрастом отмечается изменение соотношения минералокортикоидов и глюкокортикоидов в гиппокампе и гипоталамусе в пользу увеличения глюкокортикоидов. Усиление глюкокортикостероидной стимуляции ведет к увеличению размеров абдоминальных адипоцитов и абдоминальному перераспределению жировой ткани. При этом нарушается механизм обратной связи и в ответ на любую, даже незначительную стрессовую ситуацию замедляется восстановление исходного уровня стрессовых гормонов, в частности глюкокортикоидов, концентрация которых длительное время держится на высоких значениях. Эстрогены участвуют также в регуляции аппетита. Было установлено, что в репродуктивном периоде женщины в фазу овуляции, когда отмечается максимальный выброс эстрогенов, едят менее калорийную пищу и в меньшем объеме, чем в лютеиновую фазу, когда снижается секреция половых стероидов. У женщин в постменопаузе наблюдается изменение пищевого поведения в сторону повышения аппетита, что способствует нарастанию массы тела и прогрессированию МС.

В основе всех проявлений МС лежат ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия (ГИ). Причиной развития ИР может быть абдоминальное ожирение, и ИР в этом случае будет результатом конкуренции свободных жирных кислот и глюкозы за вхождение в клетку. С другой стороны, ИР посредством ГИ способствует развитию и прогрессированию абдоминального ожирения [14, 37]. ИР и компенсаторная ГИ способствуют развитию и прогрессированию АГ, нарушению функции эндотелия в сторону повышения секреции вазоконстрикторных медиаторов. ГИ, воздействуя на почки, гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к повышению активности СНС и РААС и повышению ОПСС. Постоянная ГИ истощает секреторный аппарат β-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию нарушения толерантности к глюкозе, а впоследствии и к СД 2-го типа [3].

При висцеральном ожирении адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени, что в сочетании с повышением уровня глюкозы в крови приводит к увеличению синтеза в печени триглицеридов, аполипопротеина В, ЛПОНП, ЛПНП, снижению ЛПВП [10, 14]. Адипоциты висцеральной жировой ткани при ожирении в избытке синтезируют ряд гормонально-активных веществ: лептин, свободные жирные кислоты, фактор некроза опухоли α, инсулиноподобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1), ангиотензиноген, ангиотензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены.

Лептин — гормон, продуцируемый только адипоцитами висцеральной жировой ткани. В норме он регулирует чувство насыщения. Однако при МС, несмотря на повышенное его содержание в крови, утрачивается чувствительность гипоталамических центров к нему и развивается относительная лептинорезистентность. Лептин оказывает сходное с инсулином действие на гипоталамус и почки и приводит к повышению активности СНС и РААС [14].

При менопаузальном МС вследствие дефицита эстрогенов активируются процессы гиперкоагуляции и снижается фибринолитическая активность плазмы крови, что в значительной степени повышает риск тромбообразования [1,11].

Таким образом, практически все метаболические нарушения, возникающие в период пери- и постменопаузы, взаимосвязаны между собой и еще более усиливают неблагоприятное влияние дефицита половых гормонов на сердечно-сосудистую систему.

Несомненно, ЗГТ является патогенетической терапией первой линии и самым эффективным методом лечения менопаузальных симптомов. Кроме того, к настоящему времени в исследованиях с хорошим дизайном получены убедительные доказательства высокой эффективности и безопасности ЗГТ, если она начата в ранней постменопаузе для купирования менопаузальных проявлений. Несмотря на это, вопрос о ЗГТ продолжает

вызывать сомнения и споры среди множества врачей, которые считают, что гормоны ведут к увеличению сердечно-сосудистых рисков и поэтому их назначение нежелательно для терапии менопаузальных проявлений. Эти сомнения в безопасности ЗГТ появились после публикации в 2002 г. [39] предварительных результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative — WHI), свидетельствовавших о повышении риска ИБС и рака молочной железы среди женщин, получавших ЗГТ, включающую эстрогены и синтетический прогестин. Однако проведенный с тех пор более детальный анализ данных WHI показал, что увеличение риска ИБС не было статистически значимым [40]. Более того, если ЗГТ была начата в сроки, близкие ко времени наступления менопаузы, не было выявлено никакого существенного риска и даже, наоборот, отмечался кардиопротективный эффект. Повторный анализ данных, полученных у более молодых женщин авторами WHI, не получил достаточного освещения. Критики ЗГТ выражают сомнения относительно возможности делать заключения, основанные на столь небольшом количестве событий. Эти сомнения представляются неоправданными, поскольку в большинстве случаев ЗГТ назначается именно молодым женщинам для лечения менопаузальных проявлений, в то время как ЗГТ женщинам старшего возраста не показана.

В феврале 2009 г. в Италии (Пиза) состоялся 8-й семинар Международного общества по менопаузе с участием Целевой группы по изучению половых различий ЕОК. Цель семинара состояла в том, чтобы представить современный взгляд, основанный на последних достижениях науки, на сердечно-сосудистые аспекты менопаузы и существующие методы ЗГТ. Результаты основаны на изучении сердечно-сосудистых рисков у женщин и эффектов гормонов и других методов лечения с привлечением врачей многих других специальностей, интересующихся проблемами здоровья женщин старших возрастных групп. Этот документ предназначен для того, чтобы выработать сбалансированный взгляд на самые распространенные причины смерти у женщин в постменопаузе. Это заявление было рассмотрено и одобрено всеми участниками семинара.

Согласно Консенсусу, выработанному в ходе семинара, каждой женщине, страдающей от менопаузальных симптомов, должна быть предоставлена возможность принять самостоятельное решение о применении или неприменении ЗГТ, основанное на особенностях ее клинической ситуации. Это означает, что необходимо принимать во внимание предыдущий медицинский анамнез, неблагоприятную наследственность, возраст и многое другое. Использование любых лекарственных средств предполагает не только пользу, но и определенные риски, поэтому каждая женщина в ходе консультации с лечащим врачом должна быть в состоянии принять информированное решение о том, какой метод терапии наилучшим образом избавит ее от менопаузальных проявлений.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ КОНСЕНСУСА

Общие

· У женщин уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности быстро увеличивается с возрастом, особенно после наступления менопаузы.

· Гипертензия, курение, дислипидемия, СД, высокий индекс массы тела и МС являются мощными предикторами сердечно-сосудистых событий.

· При ведении женщин в менопаузе должна быть использована любая возможность для определения степени их сердечно-сосудистого риска [39].

· У женщин в перименопаузе с большой долей вероятности развивается гипертензия, что требует принятия мер для снижения уровня АД с целью снижения частоты повреждения органов-мишеней. Незначительное повышение АД и даже высокое-нормальное АД представляет потенциальную угрозу и должно быть принято во внимание.

· Женщинам в перименопаузе должны быть даны рекомендации по изменению образа жизни и назначены фармакологические средства, направленные на минимизацию сердечно-сосудистого риска.

· Пациенток с сердечно-сосудистыми фактора-ми риска необходимо вести активно.

Менопауза, ЗГТ и ССЗ

· У здоровых женщин в возрасте 50–59 лет ЗГТ не повышает риска ИБС и может даже снизить риск в этой возрастной группе [23]. (Степень доказательности А.)

· В исследовании WHI назначение монотерапии эстрогенами в возрастной группе 50–59 лет коррелировало со значительно менее выраженной кальцификацией коронарных артерий (эквивалентно меньшему количеству атеросклеротических бляшек). ( Степень доказательности А.)

· Ранний вред (большее число коронарных событий в течение первых 2 лет ЗГТ) не наблюдался в период ранней постменопаузы. Число событий, связанных с ИБС, уменьшалось с увеличением продолжительности приема ЗГТ в обоих клинических исследованиях WHI [31].

· Данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований в возрастной группе 50–59 лет, сходны с полученными ранее в наблюдательных исследованиях и свидетельствуют о защитном эффекте ЗГТ в отношении заболеваний коронарных сосудов [28,40]. (Степень доказательности A, B).

· В настоящее время остается неясным, наблюдается ли повышение риска ишемического инсульта при использовании стандартных доз препаратов ЗГТ у здоровых женщин в возрасте 50–59 лет. Данные WHI не выявили статистически достоверного увеличения риска; однако, даже если статистически значимый риск существует, как было обнаружено в Исследовании здоровья медсестер, низкая распространенность этого нарушения в этой возрастной группе делает дополнительный риск чрезвычайно низким [27,29]. (Степень доказательности A, B.)

· При назначении стандартных доз пероральных форм для ЗГТ риск венозного тромбоза повышается приблизительно в 2 раза, но является крайне редким осложнением, исходная распространенность этого события крайне низка у здоровых женщин моложе 60 лет [24].

· Риск венозного тромбоза, возможно, ниже при назначении трансдермальных форм по сравнению с пероральной эстрогенной терапией [21]. (Степень доказательности B. )

· Выбор того или иного препарата ЗГТ при менопаузальном МС определяется характером менопаузы (естественная или хирургическая), длительностью периода постменопаузы, а также степенью выраженности метаболических нарушений и наличием различной сопутствующей патологии. Если у пациенток имеются дополнительные факторы риска ССЗ (ранний семейный анамнез, курение), повышение коагуляционного потенциала крови, заболевания печени, выраженная гипертриглицеридемия, показано назначение парентеральных эстрогенов в виде пластыря (климара) и геля (дивигель, эстрожель), при необходимости с добавлением гестагенного компонента (дюфастон). Применение ЗГТ независимо от способа введения препарата ассоциируется со снижением массы тела и уменьшением абдоминального висцерального жира, что особенно важно для пациенток с менопаузальным МС [10–12].

Во втором пересмотре Рекомендаций по диагностике и лечению метаболического синдрома ВНОК [9] в главе, посвященной менопаузальному МС и ЗГТ, особое внимание уделено комбинации эстрадиола с дроспериноном (анжелик) как преимущественной для женщин в постменопаузе с МС. Препарат анжелик представляет собой комбинацию 17¦-эстрадиола и 2 мг дроспиренона, разработанную для лечения климактерических расстройств и профилактики остеопороза. Дроспиренон — новый прогестаген, фармакологический профиль которого наиболее близок к эндогенному прогестерону по сравнению с другими синтетическими прогестагенами, применяющимися в настоящее время. Помимо этого, дроспиренон является прогестагеном со свойствами антагониста рецепторов к альдостерону, т.е. обладает уникальными свойствами, не характерными для других синтетических прогестагенов. Благодаря антиальдостероновой активности дроспиренон вызывает умеренно выраженное усиление экскреции натрия и воды [48]. В то время как в течение первого года приема других пероральных препаратов для гормональной терапии отмечается некоторое повышение уровня систолического АД и эта тенденция сохраняется при продолжении лечения, антиминералокортикоидные свойства анжелика способствуют снижению уровня АД у женщин в постменопаузе с гипертензией как на фоне монотерапии, так и при сочетанном его применении с различными антигипертензивными средствами [13].

Анжелик — препарат для комбинированного режима ЗГТ — обеспечивает новый, альтернативный подход к ведению женщин в постменопаузе и благодаря дополнительным терапевтическим преимуществам превосходит возможности других препаратов, применяющихся с традиционной целью «замещения гормонов».

Недавно завершилось открытое с активным контролем научное исследование при совместном участии кардиологов и гинекологов, посвященное изучению взаимосвязи эстрогенного дефицита у женщин в ранние сроки постменопаузы с развитием МС, АГ и атеросклероза и оценке влияния комбинированной ЗГТ на сердечно-сосудистую систему. В этой работе приняли участие отдел системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий, ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова и Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова. Целью исследования являлось изучение влияния ЗГТ препаратом анжелик на уровень АД, состояние микроциркуляции, сосудистой стенки и метаболический статус у женщин в постменопаузе.

Фиксированная низкодозовая комбинация, включающая натуральный эстроген — 1 мг 17β-эстрадиола и прогестин — 2 мг дроспиренона, не случайно была выбрана для использования в данном исследовании. Принимая во внимание высокую частоту МС и АГ и их значимость в развитии атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений, в качестве ЗГТ у женщин в постменопаузе особенно показана комбинация эстрадиола с дроспиреноном, который является первым и единственным прогестагеном, обладающим свойствами антагониста к альдостерону. Причем его антиминералокортикоидная активность превосходит таковую известного антагониста альдостерона — спиронолактона. Кроме того, не менее важным свойством дроспиренона является его способность воздействовать на висцеральную жировую ткань и дифференцировку адипоцитов, что препятствует увеличению объема висцерального жира, нормализует чувствительность к инсулину и липидный обмен. Эти свойства дроспиренона крайне важны в профилактике МС и АГ у женщин в ранней постменопаузе.

Еще один важный аргумент в пользу использования комбинированной терапии, включающей прогестаген, у женщин в постменопаузе это его свойство, обеспечивающее безопасность эндометрия, т.е. профилактику онкологических заболеваний эндометрия.

Результаты промежуточного анализа данной работы продемонстрировали позитивное влияние ЗГТ комбинированным препаратом анжелик на уровень АД, висцеральное ожирение, метаболический статус, клинические проявления климактерического синдрома, состояние микроциркуляции и толщины интимымедиасонной артерии у женщин в ранние сроки постменопаузы. Несомненно, что уменьшение выраженности проявлений МС и АГ у женщин в ранней постменопаузе в исследовании обусловлено в большей мере воздействием дроспиренона, входящего в состав препарата. Результаты других исследований, в которых проводилось сравнение эффективности монотерапии эстрадиолом и препаратом анжелик у женщин в постменопаузе с МС и АГ, показали, что только терапия анжеликом приводила к уменьшению массы тела, в то время как монотерапия эстрадиолом, напротив, вызывала ее увеличение. Кроме того, и уровень АД, и показатели липидного обмена значительно лучше снижались на фоне комбинированной терапии в сравнении с монотерапией.

Как известно, активация РААС под влиянием различных синтетических эстрогенов и прогестагенов способствует повышению содержания в организме натрия [26]. Повышенный уровень АД нормализуется, если эстрогены используются в комбинации с тиазидными диуретиками или спиронолактоном, что свидетельствует о том, что эти сдвиги АД могут быть связаны с задержкой натрия. При использовании 2 мг дроспиренона происходит немедленная активация натрийуреза. Помимо потери натрия, снижение уровня АД свидетельствует о непосредственном влиянии дроспиренона на РААС сосудов, заключающемся в повышении растяжимости артериальной стенки. Эти свойства дроспиренона особенно важны у женщин в постменопаузе с АГ, развитие которой у них, как известно, в определенной степени связано с повышением жесткости стенок артерий [19]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что дроспиренон, являясь антагонистом альдостерона, оказывает значимое влияние на уровень АД у женщин в постменопаузе, страдающих АГ. У женщин с нормальным уровнем АД значимых изменений его не выявлено. Аналогичные результаты в отношении динамики АД у женщин с АГ в постменопаузе были получены и на фоне приема анжелика [17].

Необходимым условием успешного лечения и профилактики МС, АГ и других ССЗ, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе, является активное наблюдение, выявление факторов риска ССЗ, своевременная их коррекция. Эти мероприятия должны осуществляться совместными усилиями кардиологов и гинекологов. Одной из важнейших и первостепенных задач, стоящих перед этими специалистами, является решение вопроса о необходимости и возможности назначения ЗГТ как можно в более ранние сроки после наступления менопаузы, т.е. до развития необратимых атеросклеротических изменений сердца и сосудов, обусловленных дефицитом эстрогенов. Только при этом условии ЗГТ сможет обеспечить первичную профилактику ССЗ и улучшить качество жизни у женщин в постменопаузальный период жизни.

Список литературы

1. Аничков Д.А., Шостак Н.А. Влияние менопаузы на степень ночного снижения артериального давления у женщин с метаболическим синдромом: исследование случай-контроль //Рациональная фармакотер. в кардиол. — 2005. — № 2. — С. 9—13.

2. Аничков Д.A., Шостак Н.A., Журавлева А.Д. Менопауза и сердечно-сосудистый риск //Рациональная фармакотер. в кардиол. — 2005. — № 1. — С.37—42.

3. Балаболкин М.И. Роль инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета 2 типа //Тер. арх. — 2003. — Т.75, № 1. — С.72—77.

4. Быстрова М.М., Бритова А.Н., Горбунов В.М. и др. ЗГТ у женщин с артериальной гипертонией в пери- и постменопаузе: гемодинамические эффекты //Тер. арх . — 2001. — Т. 73, № 10. — Р. 33—38.

5. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Масенко В.П. и др. Современные подходы к лечению метаболического синдрома //Consilium medicum. — 2009. — Т. 11, № 5. — С. 43—48.

6. Подзолков В.И., Подзолкова Н.М., Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. Артериальная гипертония у женщин в пери- и постменопаузе //Медицина климактерия/Под ред. В.П. Сметник. — М.: Литтера, 2006.

7. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Лечение артериальной гипертензии при менопаузальном метаболическом синдроме: осталось ли место для β-адреноблокаторов? //Consilium medicum. — 2008. — Т. 10, № 11. — С. 5—11.

8. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Родионова Ю.Н. и др. Артериальная гипертензия у женщин. Есть ли основания для особой тактики лечения? //Consilium medicum. — 2009. — Т. 11, № 5. — С. 49—54.

9. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) //Кардиоваскуляр. тер. и профилактика. — 2009. — Т. 8, № 6, прил. 2.

10. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Менопауза и сердечно-сосудистая система //Тер. арх. — 1999. — Т. 71, № 10. — С. 61—65.

11. Сметник В.П. Метаболические влияния эстрогенов и их дефицита //Руководство по климактерию/ Под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. — М.: МИА, 2001. — С. 406—440.

12. Тарасова М.А. и др. Влияние заместительной терапии 17В-эстрадиолом в сочетании с дроспиреноном на динамику артериального давления, эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию у женщин в постменопаузе //Журн. акуш. и жен. бол. — 2007. — Т. 56, вып.2. — С. 3—8.

13. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. — М.: Медиа Медика, 2008.

14. Чазова И.Е., Сметник В.П., Балан В.Е. и др. Консенсус Российских кардиологов и гинекологов: ведение женщин в пери- и постменопаузе с сердечно-сосудистым риском //Consilium medicum. — 2008. — № 11. — Р. 258—264.

15. Archer D. et al. Efficacy and safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a double blind, randomized multicenter trial //Menopause. — 2005. — Vol. 12, № 6. — P. 716—727.

16. Atsma F., Bartelink M.L.E.L., Grobbee D.E. et al. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis //Menopause. — 2006. — Vol. 13. — P. 265—279.

17. Berry K.L., et al. Large-artery stiffness contributes to the greater prevalence of systolic hypertension in elderly women //J. Am. Geriatr. Soc. — 2004. — Vol. 52, № 3. — P. 368—373.

18. Biondi-Zoccai G.G.L., Baldi A., Biasucei L.M., Abbate A. Female gender, myocardial remodeling and cardiac failure: are women protected from increased miocardiocyte apoptosis //Ital. Heart J. — 2004. — Vol. 5. — P. 498—504.

19. Canonico M., Oger E., Plu-Bureau G. et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study //Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 840—845.

20. Carr M. The emergence of metabolic syndrome with menopause //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 2404—2411.

21. Collins P., Rosano G., Casey C. et al. Management of cardiovascular risk in the perimenopausal women: a consensus statement of European cardiologists and gynecologists //Eur Heart J. — 2007. — Vol. 28. — P. 2028—2040.

22. Cushman M., Kuller L.H., Prentice R. et al. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis //J.A.M.A. — 2004. — Vol. 292. — P. 1573—1580.

23. Elger W.l. et al. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone//Steroids. — 2003. — Vol. 68, № 10—13. — P. 891—905.

24. Fox K.F., Cowie M.R., Coats A.J.S. et al. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population// Eur. Heart J. — 2001. — Vol. 22, № 3. — P. 228—236.

25. Grodstein F., Manson J.E., Stampfer M.J. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation //J. Women’s Hlth. — 2006. — Vol. 15. — P. 35—44.

26. Grodstein F., Manson J.E., Stampfer J., Rexrode K. Postmenopausal hormone therapy and stroke. The role of time since menopause and age of initiation of hormone therapy //Arch. Intern. Med. — 2008. — Vol. 168. — P. 861—866.

27. Hendrix S.L., Wassertheil-Smoller S., Johnson K.C., et al. Effects of conjugated equine estrogen on stroke in the Women’s Health Initiative //Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 2425—2434.

28. Jessup M., Pina I. Is it important to examine gender differences in the epidemiology and outcome of severe heart failure? //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2004. — Vol.— 127, № 5. — P. 1247—1252.

29. Lobo R. Evaluation of cardiovascular event rates with hormone therapy in healthy, early postmenopausal women: results from 2 large clinical trials //Arch. Intern. Med. — 2004. — Vol. 164. — P. 482—484.

30. Maclntyre K., Steward S., Capewell S. et al. Gender and survival: a population-based study of 201 144 men and women following a first acute myocardial infarction //J.A.M. Coll. Cardiol. — 2001. — Vol. 38. — P. 729—735.

31. Mendelsohn M., Karas R. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system //N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340. — P. 1801—1811.

32. Murabito J.M. et al. Prognosis after the onset of coronary heart disease. An investigation of differences in outcome between the sexes according to initial coronary disease presentation //Circulation. — 1993. –Vol. 88. — P. 2548—2555.

33. Peterson S. et al. European cardiovascular disease statistics. — 2nd ed. – London: British Heart Foundation, 2005.

34. Pyorala K. Lehto S., De Bacquer D. et al. Euroaspire I Group; Euroaspire II Group. Risk factor management in diabetic and non-diabetic patients with coronary heart disease. Findings from the Euroaspire I and II surveys //Diabetologia. — 2004. — Vol. 47. — P. 1257–1265.

35. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease //Diabetes. 1988. — Vol. 37. — P. 1595—1607.

36. Rosental T., Oparil S. Hypertension in women //J. Hum. Hypertens. — 2000. — Vol.14. — P. 691—704.

37. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women //J.A.M.A. — 2002. — Vol. 288. — P. 321—33

38. Rossouw J.E., Prentice R.L., Manson J.E. et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause //J.A.M.A. — 2007. — Vol. 297. — P. 1465—1477.

39. Simon T., Jaillon P. Hormone replacement therapy in postmenopausal women at cardiovascular risc: epidemiology and clinical trials //Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 22, № 2, suppl. G. — P. G2—G6.

40. Spencer C., Goldsland I., Stevenson J. Is there a menopausal metabolic syndrome? //Gynecol. Endocrinol. — 1997. – Vol. 11. — P. 341—345.

41. Stevenson J.Q., Crook D., Godsland I.F. Influence of age and menopause on serum lipids and lipoproteins in healthy women //Atherosclerosis. — 1993. — Vol. 98. — P. 83—90.

42. Stramba-Badiale M. et al. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology //Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27. — P. 994–1005.

43. Vaccarino V., Parsons L., Every N.R. et al. For the national registry of myocardial infarction 2 parti pants. Sex-based differences in early mortality after myocardial infarction //N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. ‒ P. 217—225.

44. Walton C., Goldsland I., Proudler A. et al. The effects of menopause on insulin sensitivity, secrecion and eliminacion in non-obese, healthy women //Eur. J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 23. — P. 466—473.

45. Woodfield S.L., Lundergan C.F., Reiner J.S. et al. Gender and acute myocardial infarction: is there a difference response to thrombolisis? //J. Am. Coll. Cardiol. — 1997. — Vol. 29. — P. 35—42.

46. Ylikorkala О. Дроспиренон—прогестин с уникальным сердечно-сосудистым профилем, для безопасной контрацепции и лечения менопаузальных симптомов // Climacteric. — 2005. — Vol. 8, suppl. — P. 1—3.

Об авторах / Для корреспонденции

Cалов Игорь Аркадьевич, д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет Росздрава
Адрес: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112
Тел./факс (8452) 20–16–80
E-mail: Tolstovsn@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь