STROKE №5-6 / 2010
Мета-анализ связи между наличием фактора V Лейдена и риском развития ишемического инсульта у молодых людей. Важность выявления случая
Baltimore Veterans Affairs Medical Center, Baltimore, Md; Department of Neurology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD; Department of Medicine, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD
Предпосылки и цель исследования. Мутация коагуляционного фактора V (мутация Лейдена) ассоциирована с развитием ишемического инсульта у детей, но не у взрослых. Однако связь между наличием мутации Лейдена у молодых людей и развитием ишемического инсульта остается неопределенной. Методы. Для разрешения этого вопроса мы провели мета-анализ 18 исследований типа “случай-контроль”, опубликованных до июня 2009 г., с участием больных ишемическим инсультом в возрасте до 50 лет. Результаты. Во всех исследованиях фактор V Лейдена был обнаружен в 154 (7,5%) из 2045 случаев экспериментальной группы и в 217 (4,1%) из 5307 случаев конт-
рольной группы, при этом отношение шансов (ОШ) фиксированных эффектов составило 2,0 (95% доверительный интервал [ДИ] от 1,59 до 2,51). Тем не менее при дальнейшем анализе выявили значительную гетерогенность этих исследований (р=0,005 по результатам Q-теста на гетерогенность). Предположив, что эта неоднородность может быть связана с различиями в критериях отбора случаев в исследования, мы стратифицировали мета-анализ по исследованиям, в которых выборки случаев были дополнены включением наблюдений с повышенной вероятностью наличия генетически обусловленной протромботической активности (“избранные” исследования ишемического инсульта, N=9) и в которых произвольно отбирали пациентов, направленных к неврологу или поступивших на лечение в стационар (“неизбранные” исследования ишемического инсульта, N=8). В 9 “избранных” исследованиях ишемического инсульта наличие фактора V Лейдена было более тесно связано с риском развития инсульта (ОШ=2,73; 95% ДИ от 1,98 до 3,75), тогда как в 8 “неизбранных” исследованиях эта связь была значительно слабее (ОШ=1,40; 95% ДИ от 0,998 до 1,95). Это различие оказалось статистически значимым (р=0,003 по результатам теста Вульфа на гетерогенность). Вывод. Мы пришли к заключению, что наличие фактора V Лейдена ассоциировано с высоким риском развития ишемического инсульта у молодых людей, особенно у пациентов с клиническим подозрением на наличие протромботического статуса.
Поскольку в большинстве случаев инсульт развивается у лиц старше 65 лет, исследования генетических ассоциаций при ишемическом инсульте проводят, как правило, среди пожилых людей. Тем не менее от 5 до 10% инсультов развивается у лиц моложе 45 лет [1]. С учетом высокой заболеваемости инсультом в общей популяции, доля молодых пациентов с инсультом весьма значительна. Клинические исходы обычно различаются при развитии инсульта в молодом и пожилом возрасте, этиология также может отличаться в зависимости от возраста, в котором развивается инсульт; так, при развитии инсульта в молодом возрасте заметную роль играют генетические факторы [2]. В качестве потенциальных факторов риска развития ишемического инсульта у лиц молодого возраста было исследовано большое число кандидатных генов. Одним из наиболее изученных полиморфизмов является фактор V Лейдена.
Фактор V Лейдена является наиболее распространенным маркером генетической предрасположенности к развитию протромботического статуса. Распространенность его среди белокожих лиц составляет 5,2%, у лиц с черным цветом кожи — 1,2%, фактор V Лейдена чаще встречается в некоторых европейских популяциях и реже в популяциях Восточной Азии, Африки и популяциях австралийских аборигенов [3]. На рисунке 1 показана роль фактора V в коагуляционном каскаде реакций. Мутация коагуляционного фактора V (мутация Лейдена) характеризуется заменой глютамина на аргинин в позиции 506, в результате чего при воздействии активированного протеина С не происходит инактивации фактора V, что ведет к развитию гиперкоагуляции [4].
Согласно результатам нескольких исследований, была выявлена связь между наличием фактора V Лейдена и развитием венозной тромбоэмболии у взрослых, а также ишемического инсульта у детей [5, 6], однако ассоциации с ишемическим инсультом в общей взрослой популяции не выявили [7]. Результаты исследований связи между наличием фактора V Лейдена и риском развития ишемического инсульта у молодых людей сомнительны; многие из них проводились с использованием небольших выборок, что ограничивает их способность последовательно выявлять ассоциации с малым размером эффекта. В данной работе мы представляем систематический обзор и метаанализ исследований связи между наличием фактора V Лейдена и риском развития ишемического инсульта у лиц молодого возраста.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Используя ключевые слова “фактор V Лейдена”, “ишемический инсульт” и “молодой возраст”, проводили поиск исследований ишемического инсульта по типу "случай-контроль" с участием лиц в возрасте до 50 лет, опубликованных до июня 2009 г. в базах данных PubMed и MEDLINE. Затем просматривали отобранные статьи для поиска ссылок на дополнительные соответствующие исследования. Исследования включали в мета-анализ в случае их соответствия следующим критериям: (1) проведение нейровизуализации для подтверждения клинического диагноза ишемического инсульта; (2) включение в контрольную группу представителей той же популяции; (3) определение генотипа фактора V у всех участников; (4) представление в работе данных о числе участников экспериментальной и контрольной групп с наличием или отсутствием фактора V Лейдена; (5) включение в исследование только тех пациентов, у которых первый инсульт развился до 50 лет, или наглядное предоставление данных о числе случаев в этой возрастной группе с учетом наличия или отсутствия фактора V Лейдена [8]. Исследования, в которых в качестве суррогатного маркера фактора V Лейдена использовали резистентность активированного протеина С или отбирали только пациентов с открытым овальным окном, исключали. В данный обзор также не включали неопубликованные данные.
Анализ данных проводили с помощью пакета программ Comprehensive Meta-Analysis version 2.0 (Biostat; http://www.meta-analysis.com). Из каждого исследования отбирали данные о частоте носительства фактора V Лейдена и размерах выборки экспериментальной и контрольной групп и рассчитывали относительное отношение шансов (ОШ). Суммарное ОШ рассчитали с использованием моделей фиксированных и случайных эффектов. Модель случайных эффектов, как правило, имеет меньшую мощность, чем модель фиксированных эффектов, поскольку допускает различие истинного эффекта в отдельных исследованиях. Она придает большую значимость малым исследованиям и снижает значимость крупных исследований по сравнению с моделью фиксированных эффектов и приводит к расширению доверительных интервалов. Расчет по модели фиксированных эффектов повторяли для каждого отдельного исследования, удаляемого из анализа для подтверждения отсутствия влияния результатов единственного исследования на общие выводы. Этот вариант расчета был неприменим к модели случайных эффектов. Гетерогенность между исследованиями оценивали с помощью Q-теста, основанного на сравнении оценки специфического для исследования эффекта лечения с оценкой общего эффекта лечения. Мы доп...