STROKE №5-6 / 2010

Мета-анализ связи между наличием фактора V Лейдена и риском развития ишемического инсульта у молодых людей. Важность выявления случая

1 января 2010

Baltimore Veterans Affairs Medical Center, Baltimore, Md; Department of Neurology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD; Department of Medicine, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD

Предпосылки и цель исследования. Мутация коагуляционного фактора V (мутация Лейдена) ассоциирована с развитием ишемического инсульта у детей, но не у взрослых. Однако связь между наличием мутации Лейдена у молодых людей и развитием ишемического инсульта остается неопределенной. Методы. Для разрешения этого вопроса мы провели мета-анализ 18 исследований типа “случай-контроль”, опубликованных до июня 2009 г., с участием больных ишемическим инсультом в возрасте до 50 лет. Результаты. Во всех исследованиях фактор V Лейдена был обнаружен в 154 (7,5%) из 2045 случаев экспериментальной группы и в 217 (4,1%) из 5307 случаев конт-
рольной группы, при этом отношение шансов (ОШ) фиксированных эффектов составило 2,0 (95% доверительный интервал [ДИ] от 1,59 до 2,51). Тем не менее при дальнейшем анализе выявили значительную гетерогенность этих исследований (р=0,005 по результатам Q-теста на гетерогенность). Предположив, что эта неоднородность может быть связана с различиями в критериях отбора случаев в исследования, мы стратифицировали мета-анализ по исследованиям, в которых выборки случаев были дополнены включением наблюдений с повышенной вероятностью наличия генетически обусловленной протромботической активности (“избранные” исследования ишемического инсульта, N=9) и в которых произвольно отбирали пациентов, направленных к неврологу или поступивших на лечение в стационар (“неизбранные” исследования ишемического инсульта, N=8). В 9 “избранных” исследованиях ишемического инсульта наличие фактора V Лейдена было более тесно связано с риском развития инсульта (ОШ=2,73; 95% ДИ от 1,98 до 3,75), тогда как в 8 “неизбранных” исследованиях эта связь была значительно слабее (ОШ=1,40; 95% ДИ от 0,998 до 1,95). Это различие оказалось статистически значимым (р=0,003 по результатам теста Вульфа на гетерогенность). Вывод. Мы пришли к заключению, что наличие фактора V Лейдена ассоциировано с высоким риском развития ишемического инсульта у молодых людей, особенно у пациентов с клиническим подозрением на наличие протромботического статуса.

Поскольку в большинстве случаев инсульт развива­ется у лиц старше 65 лет, исследования генетических ассоциаций при ишемическом инсульте проводят, как правило, среди пожилых людей. Тем не менее от 5 до 10% инсультов развивается у лиц моложе 45 лет [1]. С учетом высокой заболеваемости инсультом в общей популяции, доля молодых пациентов с инсультом весьма значи­тельна. Клинические исходы обычно различаются при развитии инсульта в молодом и пожилом возрасте, эти­ология также может отличаться в зависимости от воз­раста, в котором развивается инсульт; так, при развитии инсульта в молодом возрасте заметную роль играют генетические факторы [2]. В качестве потенциальных факторов риска развития ишемического инсульта у лиц молодого возраста было исследовано большое число кандидатных генов. Одним из наиболее изученных полиморфизмов является фактор V Лейдена.

Фактор V Лейдена является наиболее распро­страненным маркером генетической предрасполо­женности к развитию протромботического статуса. Распространенность его среди белокожих лиц составляет 5,2%, у лиц с черным цветом кожи — 1,2%, фактор V Лейдена чаще встречается в некоторых европейских популяциях и реже в популяциях Восточной Азии, Африки и популяциях австралийских аборигенов [3]. На рисунке 1 показана роль фактора V в коагуляционном каскаде реакций. Мутация коагуляционного фактора V (мутация Лейдена) характеризуется заменой глютамина на аргинин в позиции 506, в результате чего при воздействии активированного протеина С не происходит инактивации фактора V, что ведет к развитию гиперкоагуляции [4].

Согласно результатам нескольких исследований, была выявлена связь между наличием фактора V Лейдена и развитием венозной тромбоэмболии у взрослых, а также ишемического инсульта у детей [5, 6], одна­ко ассоциации с ишемическим инсультом в общей взрослой популяции не выявили [7]. Результаты иссле­дований связи между наличием фактора V Лейдена и риском развития ишемического инсульта у молодых людей сомнительны; многие из них проводились с использованием небольших выборок, что ограни­чивает их способность последовательно выявлять ассоциации с малым размером эффекта. В данной работе мы представляем систематический обзор и мета­анализ исследований связи между наличием фактора V Лейдена и риском развития ишемического инсульта у лиц молодого возраста.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Используя ключевые слова “фактор V Лейдена”, “ише­мический инсульт” и “молодой возраст”, проводили поиск исследований ишемического инсульта по типу "случай-контроль" с участием лиц в возрасте до 50 лет, опубликованных до июня 2009 г. в базах данных PubMed и MEDLINE. Затем просматривали отобранные статьи для поиска ссылок на дополнительные соответствую­щие исследования. Исследования включали в мета-ана­лиз в случае их соответствия следующим критериям: (1) проведение нейровизуализации для подтвержде­ния клинического диагноза ишемического инсульта; (2) включение в контрольную группу представителей той же популяции; (3) определение генотипа фактора V у всех участников; (4) представление в работе данных о числе участников экспериментальной и контрольной групп с наличием или отсутствием фактора V Лейдена; (5) включение в исследование только тех пациентов, у которых первый инсульт развился до 50 лет, или наглядное предоставление данных о числе случаев в этой возрастной группе с учетом наличия или отсутст­вия фактора V Лейдена [8]. Исследования, в которых в качестве суррогатного маркера фактора V Лейдена использовали резистентность активированного про­теина С или отбирали только пациентов с открытым овальным окном, исключали. В данный обзор также не включали неопубликованные данные.

Анализ данных проводили с помощью пакета про­грамм Comprehensive Meta-Analysis version 2.0 (Biostat; http://www.meta-analysis.com). Из каждого исследования отбирали данные о частоте носительства фактора V Лейдена и размерах выборки экспериментальной и контрольной групп и рассчитывали относительное отношение шансов (ОШ). Суммарное ОШ рассчитали с использованием моделей фиксированных и случайных эффектов. Модель случайных эффектов, как правило, имеет меньшую мощность, чем модель фиксированных эффектов, поскольку допускает различие истинного эффекта в отдельных исследованиях. Она придает большую значимость малым исследованиям и снижает значимость крупных исследований по сравнению с моделью фиксированных эффектов и приводит к рас­ширению доверительных интервалов. Расчет по модели фиксированных эффектов повторяли для каждого отдельного исследования, удаляемого из анализа для подтверждения отсутствия влияния результатов единст­венного исследования на общие выводы. Этот вариант расчета был неприменим к модели случайных эффек­тов. Гетерогенность между исследованиями оценивали с помощью Q-теста, основанного на сравнении оценки специфического для исследования эффекта лечения с оценкой общего эффекта лечения. Мы доп...

А.Г. Хамедани, Дж.В. Коле, Б.Д. Митчелл, С.Дж. Киттнер
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.