Метаболические нарушения при андрогенной депривации: роль эндокринолога в управлении

25.09.2018
245

1 ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия; 2 ГБУЗ ГКБ им. Д.Д. Плетнева, Москва, Россия

Для лечения различных стадий рака предстательной железы (РПЖ) во всем мире широко используется андрогендепривационная терапия (АДТ). Она является основой лекарственного лечения первой линии распространенного гормоночувствительного РПЖ. Данная терапия увеличивает общую и канцероспецифическую выживаемость таких пациентов, однако имеет ряд побочных эффектов: приводит к метаболическим нарушениям, эндотелиальной дисфункции и, как следствие, увеличивает риск развития сердечно-сосудистой смертности. Увеличение продолжительности жизни в мире, в том числе в России, улучшение методов диагностики заболеваний, рост онкологической заболеваемости приводят к увеличению числа мужчин с РПЖ, что требует совершенствования методик лечения, оценки эффективности и безопасности проводимой терапии. Оценка безопасности и эффективности гормональной терапии, а также разработка мер по снижению сердечно-сосудистых рисков – одна из важных задач современной медицины. Целью данного обзора является анализ работ, изучающих данные метаболические нарушения, демонстрирующих возможности коррекции этих нарушений для формирования понимания роли эндокринолога в управлении.

На протяжении последнего десятилетия в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России и многих стран мира рак предстательной железы (РПЖ) занимает второе место после опухолей трахеи, бронхов и легкого [1]. Еще в 1941 г. С. Huggins и С.V. Hodges продемонстрировали эффективность хирургической кастрации и эстрогенной терапии при прогрессировании метастатического РПЖ [2]. Они впервые установили чувствительность РПЖ к андрогенной блокаде. Развитие методов андрогенной депривации, несмотря на сохранение двусторонней орхэктомии, в настоящее время заключается в появлении новых препаратов, относящихся к одной из групп:

  • эстрогенам, действие которых заключается в снижении секреции ЛГРГ (лютеинизирующего гормона рилизинг-гормон), инактивации андрогенов, прямом подавлении функции клеток Лейдига, прямом цитотоксическом действии на эпителий предстательной железы (ПЖ) и клетки аденокарциномы ПЖ (только в экспериментах in vitro);
  • агонистам ЛГРГ, действие которых заключается в снижении регуляции ЛГРГ-рецепторов. Это сопровождается снижением секреции ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) гипофизом и, как следствие, тeстостерона, так что концентрация тестостерона достигает кастрационного уровня в течение 2–4 нед от начала терапии;
  • антагонистам ЛГРГ, которые конкурентно связываются с рецепторами в гипоталамо-гипофизарной системе, в связи с чем резко снижается синтез ЛГ и тестостерона;
  • антиандрогенам, которые конкурируют с тестостероном и дигидротестостероном за андрогенные рецепторы в ядрах клеток ПЖ, что приводит к ингибированию роста и апоптозу клеток опухоли [3].

В настоящее время все методы лечения требуют оценки сердечно-сосудистых и метаболических рисков, поскольку лечение основного заболевания может привести к смерти пациента из-за фатального сердечно-сосудистого события, что обесценивает эффективность терапии. Проведено несколько исследований, которые выявили связь между андрогендепривационной терапией (АДТ) и повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смертность [4–8]. Эти сообщения привели к росту интереса и обсуждению метаболических эффектов АДТ и его возможной связи с увеличением сердечно-сосудистых рисков.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ AДT

В первой декаде ХХI в. проведено немало исследований, показывающих увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний за счет увеличения массы тела, снижения чувствительности к инсулину и/или в результате дислипидемии.

Изменение композиционного состава тела. В нескольких работах показано уменьшение мышечной массы тела и увеличение жировой массы преимущественно за счет подкожного жира, что является отличительным признаком метаболического синдрома (МС) при РПЖ от МС вне депривационной терапии [9–13]. В 2 проспективных исследованиях мужчин с неметастатическим РПЖ после 1 года AДT снижение мышечной массы составило 2,7 и 3,8% и увеличение жировой м...

Список литературы

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 г. М., 2016.
  2. Huggins C., Hodges C.V. Studies on Prostatic Cancer: I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941; 1: 293–7.
  3. Urushima H., Inomata-Kurashiki Y., Nishimura K., Sumi R., Shimomura I., Nonomura N., Ito T., Maeda K. The effects of androgen deprivation therapy with weight management on serum aP2 and adiponectin levels in prostate cancer patients. Aging Mail, 2015;18(2):72–6.
  4. Keating N.L., O’Malley A.J., Smith M.R. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J. Clin. Oncol. 2006;24:4448–56.
  5. Saigal C.S., Gore J.L., Krupski T.L., Hanley J., Schonlau M., Litwin M.S. and the Urologic Diseases in America Project. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer. 2007;110:1493–500.
  6. D’Amico A.V., Denham J.W., Crook J., Chen M.H., Goldhaber S.Z., Lamb D.S., Joseph D., Tai K.H., Malone S., Ludgate C., Steigler A., Kantoff P.W. Influence of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial infarctions. J. Clin. Oncol. 2007;25:2420–5.
  7. Tsai H.K., D’Amico A.V., Sadetsky N., Chen M.H., Carroll P.R. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J. Natl. Cancer Inst. 2007;99:1516–24.
  8. D’Amico A.V., Chen M.H., Renshaw A.A., Loffredo M., Kantoff P.W. Causes of death in men undergoing androgen suppression therapy for newly diagnosed localized or recurrent prostate cancer. Cancer.2008;113:3290–7.
  9. Tayek J.A., Heber D., Byerley L.O., Steiner B., Rajfer J., Swerdloff R.S. Nutritional and metabolic effects of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for prostate cancer. Metabolism. 1990;39:1314–9.
  10. Smith J.C., Bennett S., Evans L.M., Kynaston H.G., Parmar M., Mason M.D., Cockcroft J.R., Scanlon M.F., Davies J.S. The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition, and metabolic parameters in males with prostate cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001;86:4261–7.
  11. Smith M.R., Finkelstein J.S., McGovern F.J., Zietman A.L., Fallon M.A., Schoenfeld D.A., Kantoff P.W. Changes in body composition during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002;87:599–603.
  12. Berruti A., Dogliotti L., Terrone C., Cerutti S., Isaia G., Tarabuzzi R., Reimondo G., Mari M., Ardissone P., De Luca S., Fasolis G., Fontana D., Rossetti S.R., Angeli A.; Gruppo Onco Urologico Piemontese (G.O.U.P.), Rete Oncologica Piemontese. Changes in bone mineral density, lean body mass and fat content as measured by dual energy x-ray absorptiometry in patients with prostate cancer without apparent bone metastases given androgen deprivation therapy. J. Urol. 2002;167:2361–7.
  13. Smith M.R. Changes in fat and lean body mass during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. Urology. 2004;63:742–5.
  14. Smith M.R., Lee H., McGovern F., Fallon M.A., Goode M., Zietman A.L., Finkelstein J.S. Metabolic changes during gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer: differences from the classic metabolic syndrome. Cancer. 2008;112:2188–94.
  15. Smith M.R., Lee H., Nathan D.M. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91:1305–8.
  16. Dockery F., Bulpitt C.J., Agarwal S., Donaldson M., Rajkumar C. Testosterone suppression in men with prostate cancer leads to an increase in arterial stiffness and hyperinsulinaemia. Clin. Sci. (Lond).2003;104:195–201.
  17. Després J.P., Lamarche B., Mauriège P., Cantin B., Dagenais G.R., Moorjani S., Lupien P.J. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N. Engl. J. Med. 1996;334:952–7.
  18. Pyörälä M., Miettinen H., Laakso M., Pyörälä K. Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Circulation.1998;98:398–404.
  19. А.С. Aметов. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. М., 2012.
  20. Smith M.R., Lee H., Fallon M.A., Nathan D.M. Adipocytokines, obesity, and insulin resistance during combined androgen blockade for prostate cancer. Urology. 2008;71:318–22.
  21. Efstathiou J., Bae K., Shipley W.U., Hanks G.E., Pilepich M.V., Sandler H.M., Smith M.R. Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: RTOG 85-31. J. Clin. Oncol. 2009;27:92–9.
  22. Roach M., Bae K., Speight J., Wolkov H.B., Rubin P., Lee R.J., Lawton C., Valicenti R., Grignon D., Pilepich M.V. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J. Clin. Oncol.2008;26:585–91.
  23. O’Farrell S., Garmo H., Holmberg L., Adolfsson J., Stattin P., Van Hemelrijck M. Risk and timing of cardiovascular disease after androgen-deprivation therapy in men with prostate cancer. J. Clin. Oncol. 2015;33:1243–51.
  24. Segal R.J., Reid R.D., Courneya K.S. et al. Resistance exercise in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J. Clin. Oncol.2003;21:1653–9.
  25. Cormie P., Galv~ao D.A., Spry N. et al. Can supervised exercise prevent treat-ment toxicity in patients with prostate cancer initiating androgen-deprivation therapy: a randomised controlled trial.BJU Int.2015;115:256–66.
  26. Gardner J.R., Livingston P.M., Fraser S.F. Effects of exercise on treatment-related adverse effects for patients with prostate cancer receiving androgen-deprivation therapy: a systematic review. J. Clin. Oncol. 2014;32:335–46.
  27. DPPOS. Lancet Diabetes Endocrinol, published online September 14, 2015. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00291-0.

Об авторах / Для корреспонденции

Татьяна Юльевна Демидова, д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». Тел.: 8 (499) 179-85-06; e-mail: t.y.demidova@gmail.com.
Елена Юрьевна Грицкевич, ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». Тел.: 8 (499) 179-85-06.
Сергей Владимирович Мишугин, к.м.н., врач высшей категории, ГБУ Департамента здравоохранения
г. Москвы «Городская клиническая больница имени Д.Д. Плетнева». Тел.: 8 (499) 164-66-20.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь