Метаболизм лекарственных препаратов у больных с патологией печени

В статье освещены вопросы метаболизма лекарственных препаратов у больных с различными заболеваниями печени, представлены патофизиологические механизмы нарушения биотрансформации веществ в зависимости от тяжести поражения гепатоцитов, названы причины медикаментозного взаимодействия фармакологических средств, приводящего к нежелательному повышению концентрации препарата в крови, усилению и удлинению терапевтического действия с повышением риска побочных эффектов.

Метаболизм (биотрансформация) – это комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства (ЛС) в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), выводящиеся из организма [1–3]. В результате биотрансформации лекарственных веществ происходит:

1. инактивация препаратов со снижением их фармакологической активности;
2. повышение активности лекарственных веществ;
3. образование токсических метаболитов.

Большинство ЛС растворимы в липидах, легко проникают через биологические мембраны и быстро достигают ткани-мишени, но неспособны элиминироваться из организма. Превращения данных ЛС происходит с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой [4, 7, 9].

Фармакологически активный препарат может превращаться в другое активное вещество, при этом метаболиты некоторых ЛС могут быть менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Биотрансформация других препаратов приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм ЛС [11, 12].

Различают два типа химических реакций метаболизма ЛС в организме:

1. Лежащая в основе синтетических реакций конъюгация ЛС с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная, серная кислота, аденозилметионин, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с ЛС происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма [14].
2. При несинтетических превращениях молекулы ЛС с исходно фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности.

Несинтетические реакции метаболизма ЛС разделяются на две группы: немикросомальные и микросомальные. Немикросомальные ферменты биотрансформируют в печени небольшое число лекарственных веществ путем конъюгации (исключая глюкуронидную), восстановления и гидролиза. Большинство микросомальных процессов биотрансформации происходит в печени реакциями окисления, восстановления и гидролиза [8, 10]. Окисление – это процесс присоединения к молекуле лекарственного вещества атома кислорода и/или отщепление атома водорода. Восстановление – это процесс присоединения к молекуле ЛС атома водорода и/или отщепление атома кислорода. Гидролиз – это процесс присоединения воды [15]. Микросомальному преобразованию подвергаются жирорастворимые ЛС, которые проникают через мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и связываются с цитохромами [13].

Различают две фазы метаболизма ЛС. В первой фазе метаболизма при участии ферментов происходит процесс гидроксилирования, окисления, восстановления или гидролиза. В молекуле появляется химически активный радикал, к которому присоединяется конъюгирующая молекула во второй фазе [9]. Система гемопротеинов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов – гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся монооксигеназы, цитохром С – редуктаза, цитохром Р450 [14]. Цитохром Р450 активирует молекулярный кислород и окисляемый субстрат, изменяя их электронную структуру и облегчая процесс гидроксилирования. Ферментативная активность гепатоцита зависит от предшествующей терапии имеющихся заболеваний печени, генетики, что объясняет гепатотоксический избирательный эффект у некоторых больны...

О.М. Михеева, И.А. Комиссаренко, А.О. Ако­пова, Т.И. Ивкина