Метформин – надежный партнер в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В лечении сахарного диабета (СД) 2 типа важную роль играет воздействие на ключевое патогенетическое звено в развитии заболевания – инсулинорезистентность. С этой целью уже более 50 лет в медицинской практике применяются бигуаниды, в частности метформин.В обзоре представлены данные литературы о роли метформина в лечении СД2. Обсуждены различные эффекты препарата на гликемический контроль, влияние на сердечно-сосудистую систему, липидный обмен, гемостаз, антиоксидантную систему, а также опыт и результаты применения в акушерстве и гинекологии. Особое внимание уделено противораковым эффектам метформина. Рассмотрен один из представителей препарата метформина — Глюкофаж.

Инсулинорезистентность (ИР) лежит в основе патогенеза гипергликемии и сердечно-сосудистых заболеваний у большинства людей с сахарным диабетом (CД) типа 2 (СД2). В этих условиях метформин, давно и широко применяемый препарат первой линии, выделяется не только своими антигипергликемическими свойствами, но и эффектами за пределами контроля гликемии, такими как положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию, гемостаз, окислительный стресс, ИР, липидный профиль и перераспределение жировой ткани.

Открытие метформина началось с синтеза galegine-подобных соединений, полученных из Gallega officinalis – растения, традиционно используемого в Европе в качестве препарата лечения СД на протяжении многих веков [1]. Это богатый источник токсичного вещества гуанидина. В 1922 г. метформин (диметил бигуанид) был синтезирован в Дублине, его применение позволило достичь более низких уровней глюкозы в крови с меньшим, чем при приеме его предшественников, количеством желудочно-кишечных побочных эффектов. Однако в том же году впервые был использован инсулин, что отвлекло интерес от других сахароснижающих препаратов.

В Париже в 1957 г. метформин, к тому времени названный Glucophage («съедающий глюкозу»), был изучен в исследованиях. Было показано, что препарат снижал уровень глюкозы в крови у пациентов с СД2. В 1957 г. американская группа опубликовала также аналогичные результаты для фенформина (фенилэтил бигуанида). Фенформин энергично продавался во всем мире, но к 1959 г. уже были сообщения об ассоциации его приема с молочно-кислым ацидозом. К сожалению, этот отчет не вызвал особого интереса. В противоположность метформин был изготовлен небольшой французской компанией и в таких развитых странах, как Франция и Шотландия, был предпочтительным для назначения среди используемых бигуанидов.

В 1970-х гг. количество сообщений о фенформин-ассоциированном лактацидозе и смертях увеличилось. В 1977 г. препарат был снят с рынка в США, а также выведен из многих других стран. Австралийский комитет оценки лекарственных препаратов рекомендовал жесткие ограничения на оба лекарственных средства: фенформин и метформин, несмотря на их различия в фармакокинетике. В 1995 г. преимущества метформина были вновь открыты в США [2] и ослаблены ограничения в Австралии.

Из многих последующих исследований, пожалуй, самым влиятельным стало проспективное исследование диабета в Великобритании [3]. Это было рандомизированное многоцентровое исследование в параллельных группах с участием 3867 пациентов продолжительностью более 10 лет. Независимо от контроля уровня глюкозы в крови метформин снижал риск инфаркта миокарда и общей смертности. В 2012 г. эксперты диабета в США и Европе заявили, что метформин является препаратом первого выбора для всех пациентов с СД2 [4].

Метформин снижает ИР, что происходит путем восстановления нарушенных пострецепторных механизмов действия инсулина (в частности, тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы). При этом реализуются следующие эффекты: 1) увеличивается поглощение глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками, что опосредуется восстановлением количества и активности глюкозных транспортеров GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4; 2) уменьшается скорость образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; 3) повышается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника и снижается концентрация глюкозы в системе портальной вены. Эти эффекты опосредованы активацией печеночной киназы B1 (LKB-1), которая в свою очередь регулирует 5-AMP-активированную протеинкиназу (AMPK) [5]. AMPK является одним из важнейших датчиков клеточной энергии и регулятором энергетического гомеостаза [6], фосфорилирует транскрипционный ко-активатор, приводя к его инактивации, что подавляет транскрипционные события, способствующие синтезу глюконеогенных ферментов [7]. Было также предположено, что ингибирование митохондриального дыхания способствует снижению глюконеогенеза, т.к. это уменьшает подачу энергии, необходимой для данного процесса [8]. Благодаря этому уменьшается уровень гликемии натощак, снижается потребность в секреции инсулина.

Кроме антигипергликемических свойств метформина выявлены и другие его клинические эффекты. В исследовании UKPDS отмечено снижение риска общей смертности на 36 %, риска смерти, связанной с осложнениями СД, на 42, риска развития осложнений СД на 32 и риска инфаркта миокарда на 39 % у пациентов с ожирением, получавших метформин [9].

Метформин благоприятно влияет на липидный профиль. Анализ 29 исследований продемонстрировал значительное повышение уровня липопротеинов высокой плотности на фоне приема метформина [10]. Кроме того, прием препарата приводил к снижению...

Н.А. Петунина, И.А. Кузина