Метилирование ДНК при цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки

Основным этиологическим фактором развития рака шейки матки (РШМ) является инфекция, вызванная персистенцией вируса папилломы человека (ВПЧ) онкогенных типов. Выбор оптимальной стратегии стратификации риска у ВПЧ-позитивных женщин позволит выявить подгруппы с наибольшей вероятностью прогрессирования заболевания. Одним из ключевых направлений в изучении механизмов канцерогенеза являются эпигенетические изменения, в частности метилирование ДНК. 
В обзоре представлены современные данные о метилировании ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска и ДНК клетки-хозяина при цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и РШМ. Рассмотрены наиболее изученные эпигенетические маркеры, включая CADM1, MAL, PAX1, FAM19A4, а также новые гены, такие как ZNF582, SOX1 и EPB41L3. Показана их роль в прогрессии предраковых поражений, чувствительность и специфичность по сравнению с традиционными методами скрининга. Особое внимание уделено потенциалу интеграции эпигенетических маркеров в скрининговые программы, в том числе в условиях российской практики. 
Заключение: Метилирование ДНК рассматривается как перспективный подход к раннему выявлению CIN тяжелой степени и РШМ, требующий дальнейшей валидации. Представленные к настоящему времени маркеры метилирования ДНК и особенно их комбинированные панели еще предстоит оптимизировать за счет повышения специфичности сортировки без уменьшения их высокой чувствительности, что также требует идентификации как отдельных маркеров, так и панелей метилирования.

Вклад авторов: Анисимова М.А. – сбор и анализ литературных данных, написание текста; Щербакова Л.Н., 
Панина О.Б. – концепция и дизайн, редактирование текста.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 
Финансирование: Исследование выполнено в рамках государственного задания МГУ им. М.В. Ломоносова 
«Разработка и апробация методов диагностики и лечения в гинекологии», Рег. № НИОКТР 123032800016-2 
инв. № 2025.0708.011.
Для цитирования: Анисимова М.А., Щербакова Л.Н., Панина О.Б. Метилирование ДНК при
цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки.
Акушерство и гинекология. 2025; 7: 161-166
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.111

В структуре онкологической заболеваемости у женщин в Российской Федерации рак шейки матки (РШМ) занимает пятое место [1]. Основным этио­логическим фактором его развития в настоящее время признана персистирующая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ) онкогенных типов [2]. ВПЧ относится к семейству Papillomaviridae и представляет собой безоболочечный вирус с кольцевым двухцепочечным ДНК-геномом [3]. Канцерогенная активность подтверждена для 15 типов ВПЧ, среди которых генотипы 16 и 18 встречаются наиболее часто и ассоциированы примерно с 70% всех случаев РШМ [4]. Распространенность цервикальной ВПЧ-инфекции в популяции женщин с нормальной цитологической картиной составляет около 11,7%, однако существенно возрастает при наличии цервикальных интраэпителиальных неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) [5]. Вместе с тем ВПЧ-инфекция распространена значительно шире, чем CIN, что связано с возможностью спонтанной элиминации вируса в течение 9–15 месяцев после заражения, а также с формированием транзиторных легких интраэпителиальных изменений (CIN1). Поэтому тестирование на ВПЧ обладает умеренной специфичностью и ограниченной прогностической ценностью (positive predictive value, PPV) в отношении выявления цервикальных неоплазий высокой степени (CIN2/CIN3) [6].

В настоящее время остается нерешенным вопрос о выборе оптимальной стратегии стратификации риска у ВПЧ-позитивных женщин с целью выявления подгруппы с наибольшей вероятностью прогрессирования заболевания. Одним из ключевых направлений в изучении механизмов канцерогенеза являются эпигенетические изменения, в частности метилирование ДНК, которое оказывает значительное влияние на регуляцию экспрессии генов. Геном ВПЧ подвержен эпигенетическому контролю, в том числе, за счет посттрансляционных модификаций гистонов (ацетилирование, фосфорилирование), а также метилирования вирусной ДНК. Метилирование ДНК представляет собой пострепликативную модификацию, при которой метильная группа присоединяется к 5’-положению цитозиновых остатков в CpG-динуклеотидах. Этот процесс опосредуется ДНК-метилтрансферазами и может модулировать транскрипцию вирусных генов. Ключевым фактором, участвующим в регуляции транскрипционной активности и репликации ВПЧ, является вирусный белок E2, взаимодействующий с сайтами связывания E2 (E2BS), локализованными в длинной некодирующей области (LCR) вирусного генома. Последние представляют собой частично палиндромные последовательности 5’-ACCGN₄CGGT-3’ (рисунок). У ВПЧ высокого онкогенного риска геном содержит четыре высококонсервативных E2BS. Связывание E2 с этими участками регулирует экспрессию раннего промотора и привлечение белка E1 к вирусной ДНК. Высокий уровень связывания E2 со всеми E2BS приводит к подавлению активности раннего промотора и репликации вирусного генома. Известно, что уровень метилирования вирусной ДНК коррелирует с дифференцировкой клеток эпителия, что, вероятно, отражает стадию жизненного цикла вируса [7].

Гиперметилирование ДНК является ранним и частым событием в развитии различных видов злокачественных опухолей. В последние годы метилирование вирусной ДНК рассматривается в качестве перспективного биомаркера патологии шейки матки [8]. Благодаря развитию технологий высокопроизводительного секвенирования стало возможным более детально изучать эпигенетические изменения, ассоциированные с прогрессированием ВПЧ-инфекции. Актуальной задачей в настоящее время является выявление паттернов метилирования ДНК, ассоциированны...

Анисимова М.А., Щербакова Л.Н., Панина О.Б.