Мифепристон и миома матки

В представленном обзоре литературы рассмотрены вопросы патогенеза миомы матки с акцентом на гормональную регуляцию пролиферации опухоли. Несомненная роль прогестерона в патогенезе миомы является адекватным обоснованием применения антигестагенов в терапии заболевания. Успешное клиническое применение мифепристона подтверждает ведущую роль прогестерона в контроле роста миомы. В настоящее время медикаментозное лечение миомы матки не является идеальным, тем не менее из всего спектра предлагаемых подходов использование антигестагенов (мифепристона) с учетом их высокой эффективности и безопасности оказалось наиболее приемлемым.

Миома матки (лейомиома, ЛММ) – доброкачественная гормонозависимая опухоль, развивающаяся из мышечных и соединительнотканных элементов, которая относится к группе мезенхимальных опухолей [1]. Узлы опухоли чаще развиваются в местах наиболее сложных переплетений мышечных волокон – по средней линии матки, вблизи трубных углов, по бокам шейки матки. Одновременно с ростом узлов миомы увеличивается масса окружающего миометрия, но темп роста опухоли существенно опережает таковой разрастания миометрия. Миоматозные узлы не имеют капсулы и окружены гипертрофированным мышечным слоем матки. Предполагается, что одним из основных факторов, вызывающих развитие локальной гипертрофии миометрия, является гипоксия как результат микроциркуляторных нарушений, что обусловливает компенсаторную перестройку гладкомышечных клеток с последующими дистрофическими изменениями и секрецией ими компонентов экстрацеллюлярного матрикса. В узлах, локализующихся в среднем и внутреннем слоях миометрия, соотношение паренхимы и стромы в среднем составляет 2 : 1, подбрюшинных узлах – 1 : 3. Опухолевый узел повторяет в своем развитии паренхиматозно-стромальные особенности того слоя миометрия, из которого он развивается [14].

 

Кроме разделения опухолей по тканевому признаку выделяют простые и пролиферирующие опухоли; последние встречаются почти у каждой четвертой женщины с миомой матки. Мышечные клетки в пролиферирующих миомах более многочисленны по сравнению с миомами без признаков пролиферации. В пролиферирующих миомах нередко возрастает число тучных, плазматических и лимфоидных клеток.

 

Причина формирования ЛММ остается неизвестной. В настоящее время доказанными этиопатогенетическими факторами развития ЛММ являются половые стероиды, тканевые гормоны роста и генетическая предрасположенность (нерандомизированные хромосомные альтерации). Иерархия перечисленных факторов активно обсуждается [4].

Цитогенетические исследования ЛММ

Поиск причины возникновения ЛММ закономерно привел к попыткам выявления возможных генетических аномалий. В пользу наследственной природы заболевания говорят эпидемиологические данные о высокой частоте ЛММ у представительниц афроамериканской расы и совпадении частотных данных у близких родственниц. Микроскопический анализ позволил выявить опухолеспецифические кариотипические изменения в ткани лишь 40–60 % миоматозных узлов (Rein M.S., 1991). При этом наличие нормального кариотипа не исключает субмикроскопических генетических аберраций. Тем не менее пусковой механизм генетических изменений при инициации неогенеза окончательно не определен. Наиболее часто аберрации затрагивают хромосомы 6, 7, 12 и 14. Как и предполагалось, изменения наблюдаются в области локализации генов, ответственных за процессы деления, дифференцировки и апоптоза. В настоящее время установлена клоновая и мозаичная природа ЛММ, выявлена корреляция гено- и фенотипических особенностей, определены цитогенетические подгруппы и идентифицированы отдельные гены, вовлеченные в канцерогенез [35].

 

Миометриальные гладкомышечные клетки с приобретенными мутациями проявляют преимущественный рост перед интактными клетками, активно пролиферируют за счет повышенной чувствительности к вне- и внутриклеточным стимуляторам роста. Догма о том, что миома вырастает в результате экспансии одной клеткипредшественницы с генетической поломкой была поколеблена Mashal R.D.(1994) и Baschinsky D.Y. (2000), доказавшими, что хромосомная поломка может развиваться вторично при моноклональной экспансии предсуществующей ЛММ [12, 37].

 

Исследователи постоянно предлагают новые гены-кандидаты, которые, по их мнению, являются первопричиной заболевания. В данном ряду последовательно рассмотрены гены, кодирующие фумаратгидратазу (Gross K.L. и соавт., 2004), катехол-О-метилтрансферазу, группы высокомобильных генов белков HMGIC и HMGIY [50], туберина, рецепторов глюкокортикоидов, кофакторов стероид-зависимой транскрипции [55].

 

Тем не менее ни один из выявленных генов, экспрессия которых изменена в ЛММ, не может быть единственным ответственным за инициацию/развитие ЛММ. Это связано с гетерогенной природой ЛММ, когда прослеживается связь со специфическими, но разными генами. Другими словами, ЛММ представлена несколькими отдельными цитогенетическими субгруппами, что подтверждает мнение о множественных генетических путях, ведущих к канцерогенезу. При этом частота встречающихся аберраций говорит о том, что вряд ли это первичный патогенетический эффект.

 

Интересны недавние исследования микро-РНК в миоматозной ткани [9]. Микро-РНК отвечают за стабильность экспрессии генов и представляют собой семейство малых некодирующих белков РНК. Они присутствуют во всех хромосомах, за исключением Y. Микро-РНК комплементарно связывается
с 3-концом гена-мишени и регулирует его транскрипцию, а также дальнейшую трансляцию продукта. У человека идентифици...

Карева Е.Н.