Митомицин в комплексном лечении стриктур пузырно-уретрального анастомоза после радикальной простатэктомии

22.10.2014
1245

НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Под наблюдением находились 189 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет, которым с 2009 по 2013 г. была выполнена позадилонная радикальная простатэктомия по поводу локализованного рака простаты. За повторной помощью в связи с ухудшением мочеиспускания обратились 26 (13,8%) человек. При первичном выявлении или рецидивирующем характере рубцового процесса пузырно-уретрального анастомоза в местах рассечения ножом уретротома (или трансуретральной резекции) операцию дополняли подслизистым введением митомицина, предварительно разведенного в физиологическом растворе до концентрации не выше 0,2 мг/мл. Эффективность дополнительного внутритканевого введения митомицина при первичном применении составила 85% . Системной реакции на введение препарата отмечено не было, что позволяет говорить о нем как о безопасном методе профилактики рубцовых осложнений.

Введение. Радикальная простатэктомия вне зависимости от метода исполнения и хирургического доступа остается одной из наиболее сложных операций в урологии, что обусловлено сложными топографо-анатомическими отношениями: в области 
малого таза расположены магистральные сосуды нижних конечностей, нервные пучки, а к предстательной железе прилежит прямая кишка [1].

На возможное отсутствие потенции после простатэктомии соглашаются более 80% респондентов, а вот перспективу недержания мочи каждый из них воспринимает с опасением. Причина кроется в огромной социальной значимости данного осложнения. Постоянная потребность в смене прокладки и белья в значительной степени влияет на семейную жизнь и карьерное благополучие. В тени восстановления удержания остается проблема нарушения качества мочеиспускания, связанная с его затруднением. По данным Европейского общества урологов за 2013 г. данная проблема по частоте встречаемости занимает лишь третье (14,6%) место, однако в абсолютных цифрах представляется довольно внушительной [2].

При ретроспективной оценке результатов одного из исследований, накопленных более чем за 10 лет (4132 пациента), число больных, повторно обратившихся в клинику по поводу ухудшения качества мочеиспускания после позадилонной радикальной простатэктомии, составило 110 (2,7%), а среднее время формирования рубцовых осложнений – 100 дней [3].

D. Besarani и соавт. [4] также проанализировали частоту возникновения стриктур пузырно-уретрального анастомоза после радикальной позадилонной простатэктомии. В среднем в течение 30 (2–89) мес в наблюдаемой группе из 510 пациентов стриктура возникла у 48, что составило 9,4%.

В более раннем исследовании, проведенном B. Surya 
и соавт. [5], наблюдались пациенты со стриктурами уретры после перенесенной радикальной позадилонной простатэктомии по поводу локализованного рака простаты. Сама по себе оптическая уретротомия оказалась эффективной лишь в 62% наблюдений, а остальные пациенты в дальнейшем периодически нуждались в выполнении оптического бужирования уретры для достижения адекватной скорости мочеиспускания. Использование же электрорезекции (монополярной) во время рассечения элементов рубцовой ткани почти в 100% наблюдений приводило к ухудшению функции удержания мочи.

Однако существует и иная точка зрения по поводу использования трансуретральной электрорезекции зоны стриктуры, подтвержденная клиническими исследованиями G. Popken (1998). Среди 340 пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, рубцовые осложнения были диагностированы у 24, что составило 7%. Детальный анализ, основанный на данных рентгеноконтрастных методов исследования, позволил установить, что у большинства пациентов рубцовая ткань формируется выше зоны дистального сфинктера уретры и мышечного аппарата, формирующего дно таза. Именно данный факт позволил выполнять трансуретральную резекцию зоны сужения просвета уретры. Через 12–72 мес после вмешательства не было отмечено ни одного случая ухудшения функции удержания мочи [6].

Ввиду риска развития стриктуры пузырно-уретрального анастомоза практически у каждого пациента вне зависимости от способа выполнения радикальной простатэктомии и высокой частоты рецидива [4, 5, 16] после первичной эндоскопической коррекции перед нами встал вопрос о рациональности применения противорецидивного лечения.

В многочисленных работах продемонстрирована высокая эффективность митомицина в борьбе с рецидивом рака мочевого пузыря – его цитостатические свойства [7–10]. Стоит отметить, что митомицин также имеет выраженные антифибробластические свойства и препятствует образованию коллагена в тканях. В литературе встречается масса сообщений о его эффективности в борьбе с чрезмерной пролиферацией фибробластов. Информация о применении при трабекулотомии и миринготомии (рассечение барабанной перепонки) часто встречается в периодических изданиях [11–13].

Исследования, где изучались антифибробластические, а не цитостатические свойства митомицина, также встречаются и в урологии. H. Mazdak (2007) выполнил 40 пациентам с рецидивирующими стриктурами уретры уретротомию холодным ножом уретротома (при оптическом контроле) с введением во время оперативного пособия в подслизистый слой митомицина в дозе 0,1 мг. При оценке результатов через 6 мес установлено, что частота рецидивов стриктуры уретры в группе, в которой вводили митомицин, составила 10% , а в группе без введения препарата – 50% [14].

Основной целью A. Ayyildiz и соавт. [15] было выявить связь введения небольших доз митомицина с возможностью формирования рубцовой ткани. Исследование выполнено на 35 мышах мужского пола породы Wistar albino. Повреждение уретры осуществлено при помощи ножа уретротома. Первую, контрольную, группу составили 5 животных, во 2-й группе (n=10) проводили ирригацию митомицином в дозе 2 мг/л, в 3-й (n=20) – в дозе 10 мг/л. Были выявлены явные различия между контрольной и двумя группами сравнения по предложенным параметрам. Однако при сопоставлении результатов 2-й и 3-й групп значимых отличий выявлено не было. Сделан следующий вывод: митомицин в небольших дозах может быть использован в качестве средства, снижающего уровень фиброза ткани уретры и, соответственно, количество рубцовых изменений уретры после хирургического вмешательства на ней [15].

Для выяснения возможности рецидива рубцовой деформации шейки мочевого пузыря после эндо-
скопического лечения с применением митомицина исследователи из Lahey Clinic Medical Center (2011) провели анализ собственных данных. С учетом заведомо высокого процента рецидива после нескольких эндоскопических вмешательств всем пациентам выполнена оптическая уретротомия при помощи холодного ножа уретротома с одномоментным введением митомицина в дозе 0,3–0,4 мг/мл в место каждого рассечения. Всего в исследовании участвовали 18 пациентов (рецидив после эндоскопической коррекции). В среднем спустя 12 (4–26) месяцев после операции 72% пациентов имели сохраненную широкую шейку мочевого пузыря, а 17% – после двух сеансов оптической уретротомии, что показывает достаточно высокую эффективность проводимого противорецидивного лечения. Всего 1 пациент перенес 4 процедуры повторной оптической уретротомии с введением митомицина [16].

Богатый опыт выполнения открытых радикальных простатэктомий и множество наблюдаемых пациентов в послеоперационном периоде предоставили нам возможность выбирать наиболее подходящую тактику послеоперационного лечения пациентов с локализованным раком простаты. Встречающиеся в послеоперационном периоде случаи рецидивирующих стриктур пузырно-уретрального анастомоза и стриктур уретры, не поддающихся однократному оперативному лечению в виде оптической уретротомии (ТУР), побудили нас искать способы дополнения стандартной тактики лечения, основываясь на опыте зарубежных коллег. Одним из таких условий на сегодняшней день считается, на наш взгляд, комбинация стандартной оптической уретротомии с подслизистым введением в зону стриктуры препарата, обладающего цитостатическим и иммуносупрессивным эффектами. В данном случае наиболее подходящим оказался митомицин. Именно этот препарат отвечает предъявляемым нами требованиям к местной фармакологической активности и широко доступен в практике врачаПосколку митомицин вводят в зону значительно измененной рубцовой ткани, имеющей в основном бессосудистое строение, в сосудистое русло, а далее и в системный кровоток попадает минимальное количество препарата. Данный аспект представляется важным в связи с тем, что обеспечивается местное, а не системное действие лекарства. Не отмечается также описанных при парентеральном введении осложнений.

Целью нашей работы было улучшить результаты радикальной простатэктомии при локализованном раке простаты.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 189 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет, которым с 2009 по 2013 г. была выполнена позадилонная радикальная простатэктомия по поводу локализованного рака простаты. Повторно за помощью обратились 26 (13,8%) пациентов в связи с ухудшением мочеиспускания. Минимальное время с момента удаления уретрального катетера после выполненной радикальной простатэктомии до ухудшения мочеиспускания (формирования стриктуры) составило 21 день, максимальное – 664, в среднем 164 дня.

При экстренном поступлении больных по поводу острой задержки мочеиспускания в первые часы выполнялась оптическая уретротомия ввиду невозможности установки уретрального катетера. При поступлении пациента в стационар в плановом порядке в связи с ухудшением качества мочеиспускания проводили комплексное обследование, включающее бактериологическое исследование мочи, урофлоуметрию с определением объема остаточной мочи, восходящую уретрографию. Конечным результатом обследования пациента, безусловно, являлось выполнение оптической уретротомии (или ТУР шейки мочевого пузыря [анастомоза]). Оперативное лечение проведено под спинальной анестезией, для того чтобы при необходимости расширить стандартную уретротомию до ТУР.

Пузырно-уретральный анастомоз «удовлетворительного» диаметра свободно проходим для инструмента 21–24 Ch. Стенки его зачастую представлены бессосудистыми рубцовыми тканями. Для безопасного рассечения зоны суженного участка уретры целесообразно, а в некоторых случаях и необходимо пользоваться струной в качестве проводника и ориентира.

Рассечение рубцовой ткани (уретротомию) производили на 12 часах условного циферблата при помощи холодного ножа уретротома. При выявлении массива рубцовой ткани выполняли биполярную ТУР.

При оптической уретротомии в зоне пузырно-уретрального анастомоза у 5 пациентов обнаружен шовный материал (рис. 1). В таких случаях достигнуть нормальной проходимости уретры без удаления этого материала невозможно, так как он служит фактором, стимулирующим образование соединительной (рубцовой) ткани и условием для присоединения вторичной инфекции.

Из всех обследованных нами пациентов с рубцовыми осложнениями после выполненной открытой радикальной простатэктомии камни мочевого пузыря были выявлены лишь у двоих.

Как при первичном (n=13), так и при рецидивирующем (n=13) характере рубцового процесса в места рассечения ножом уретротома при помощи специальной эндоскопической иглы дополнительно вводили митомицин, предварительно разведенный в физиологическом растворе до концентрации, не превышающей 0,2 мг/мл (рис. 2).

Для предотвращения рецидива рубцовых изменений на фоне проводимой антибактериальной и противовоспалительной терапии уретральный катетер удаляли не позднее, чем на 7-е сутки с момента операции.

Системного действия митомицина, а также острой задержки мочеиспускания, требующей катетеризации мочевого пузыря, в послеоперационном периоде отмечено не было.

В нашей работе первично подслизистое введение митомицина было выполнено 13 пациентам с первичными стриктурами уретры. За более чем год с момента первой эндоскопической операции первичная эффективность составила 85% (n=11, рецидив у 2 пациентов) и при вторичном введении – 93%. Одному пациенту потребовалась операция по поводу повторного рецидива с последующим восстановлением адекватного мочеиспускания. У пациентов (n=13), перенесших эндоскопическую операцию без подслизистого введения митомицина, стриктуры были выявлены повторно – 11 (эффективность – 15%). При повторной эндоскопической коррекции зоны анастомоза для данной группы пациентов с введением митомицина эффективность составила уже 77% (рецидив у 3 пациентов). После третичной операции также с введением митомицина рецидив был выявлен у одного пациента.

Через 3 мес было отмечено восстановление функции удержания мочи до исходного уровня у 100% пациентов, перенесших как оптическую уретротомию, так и ТУР зоны анастомоза. В качестве контрольного обследования все пациенты проходили урофлоуметрию с определением остаточной мочи по графику: каждый месяц до 4-го месяца после оптической уретротомии (ТУР), через 6 мес и 1 год с момента операции, а далее 1 раз в год.

Наш опыт применения антипролиферативного препарата митомицина в борьбе с рецидивирующими стриктурами уретры после открытой радикальной простатэктомии показал довольно высокую первичную эффективность (85%), что позволяет продолжать исследование и наблюдение за данной группой пациентов в последующем.

Заключение. При современном техническом развитии урологии и онкологии особое внимание уделяется вопросу качества жизни пациентов, перенесших максимально возможное радикальное оперативное вмешательство. Рубцовые осложнения занимают не последнее место в структуре всех осложнений. Данный контингент пациентов нуждается в тщательном обследовании и наблюдении. Ввиду рецидивирующего характера рубцовых процессов стандартные при данном виде осложнений оперативные вмешательства (оптическое бужирование, уретротомия, трансуретральная электрорезекция) должны дополняться методами лечения, позволяющими предотвращать избыточную пролиферацию тканей, которая вынуждает хирурга повторно оперировать пациента. Стоит также отметить, что каждая последующая эндоскопическая коррекция уретры может осложниться усилением стрессового недержания мочи, которое является важным социально дезадаптирующим фактором. Одним из методов профилактики пролиферации тканей является подслизистое введение митомицина. В проведенном нами исследовании не было отмечено системной реакции на введение препарата, что характеризует его как безопасный метод профилактики.

Список литературы

1. Коган М.И., Лоран О.Б., Петров С.Б. Радикальная хирургия рака предстательной железы. М., 2006. С. 7–21.
2. Heidenreich A. (chairman), Bastian P.J., Bellmunt J. et al. Guidelines on prostate cancer. European Association of Urology. Epub. 2013; 50–52.
3. Erickson B.A., Meeks J.J., Roehl KA. et al. Bladder neck contracture after retropubic radical prostatectomy: incidence and risk factors from a large single-surgeon experience. BJU International. 2009; 104(11):1615–1619.
4. Besarani D., Amoroso P., Kirby R. Bladder neck contracture after radical retropubic prostatectomy. BJU International. 2004; 1245–1247.
5. Surya B.V., Provet J., Johanson K.E. et al. Anastomotic strictures following radical prostatectomy: risk factors and management. J Urol. 1990;755–758.
6. Popken G., Sommerkamp H, Schultze-Seemann W. et al. Anastomotic stricture after radical prostatectomy. Incidence, findings and treatment. Eur Urol. 1998;382–386.
7. Lee C.T., Barocas D., Globe D.R. et al. Economic and humanistic consequences of preventable bladder tumor recurrences in nonmuscle invasive bladder cancer cases. J Urol. 2012;
2114–2119.
8. Ohsugi H., Kitamura Y., Manabe Y. et al. Efficacy of prophylactic intravesical mitomycin C in patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Hinyokika Kiyo. 2014;60(8):375–379.
9. Delto J.C., Kacker R., Bubley G., DeWolf W.C. Intravesical mitomycin therapy for stage T1 and tis high-grade squamous cell carcinoma of the bladder. Clin Genitourin Cancer. 2014;12(1):35–36.
10. Aboumarzouk O.M., Somani B., Ahmad S. et al. Mitomycin C instillation following ureterorenoscopic laser ablation of upper urinary tract carcinoma. Urol Ann. 2013;5(3):184–189.
11. Berger M., Ure B., Lacher M. Mitomycin C in the therapy of recurrent esophageal strictures: hype or hope? European journal of pediatric surgery: official journal of Austrian Association of Pediatric Surgery. 2012;109–116.
12. Okimoto S., Kiuchi Y., Akita T. et al. Using the Early Postoperative Intraocular Pressure to Predict Pressure Control After a Trabeculectomy. Journal of glaucoma. 2013;143–154.
13. Rong S.S., Feng M.Y., Wang N. et al. Can early postoperative intraocular pressure predict success following mitomycin-C augmented trabeculectomy in primary angle-closure glaucoma. Eye.London. England. 2013;403–409.
14. Mazdak H., Meshki I., Ghassami F. Effect of mitomycin C on anterior urethral stricture recurrence after internal urethrotomy. Eur Urol. 2007;1089–1092.
15. Ayyildiz A., Nuhoglu B., Gülerkaya B. et al. Effect of intraurethral Mitomycin-C on healing and fibrosis in rats with experimentally induced urethral stricture. International journal of urology: official journal of the Japanese Urological. 2004;1122–1126.
16. Vanni A.J., Zinman L.N., Buckley J.C. Radial urethrotomy and intralesional mitomycin C for the management of recurrent bladder neck contractures. J Urol. 2011;156–160.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А. В. Артемов; e-mail: artie@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь