Молекулы межклеточной адгезии (е-кадхерин, β-катенин) при колоректальном раке: характеристика; роль в механизмах опухолевой инвазии, метастазирования и регуляции опухолевого прогрессирования; влияние на прогноз (обзор литературы)

Данный обзор литературы посвящен клинической значимости молекул межклеточной адгезии (е-кадхерина, β-катенина) при колоректальном раке (КРР). Приводится их детальная характеристика; рассматривается роль в механизмах опухолевой инвазии, метастазирования и в регуляции опухолевого прогрессирования; оценивается их прогностическое значение. Молекулы межклеточной адгезии играют важную роль в развитии инвазивно-метастатического потенциала КРР. Е-кадхерин – белок, который относится к семейству гомологичных трансмембранных Са2+-зависимых гликопротеинов и обеспечивает межклеточную адгезию в эпителиальных тканях. Бета-катенин – межклеточный многофункциональный белок, который взаимодействует непосредственно с кадхеринами и опосредованно – с актиновым цитоскелетом клеток. Клиническая значимость кадхерин-катениновой системы межклеточных взаимодействий при КРР связана с усилением инвазивно-метастатического потенциала опухолей при аномальной экспрессии любого из компонентов этого комплекса. Этим обусловлена прогностическая значимость различных моделей экспрессии рассматриваемых маркеров в аденокарциномах толстой кишки и их метастазах. Несмотря на то, что в последние годы накапливается все больше данных о нарушениях нормальной экспрессии молекул межклеточной адгезии при КРР, их влияние на прогноз заболевания изучено недостаточно.

Введение

За последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной биологии клетки. Интенсивно изучаются механизмы контроля клеточного деления и смерти, поддержания генетической стабильности, путей передачи сигнала от рецепторов в ядро и т.д. [1]. Оказалось, что структурные и функциональные изменения некоторых белков, участвующих в этих процессах, могут приводить к трансформации клеток. Стало известно, что злокачественный фенотип опухоли определяется сочетанием множества молекулярных изменений, накопление которых в процессе развития и прогрессирования опухоли обусловлено нарушением активности и функционирования ряда генов, в частности протоонкогенов, генов-супрессоров опухолевого роста (антионкогенов) и продуктов их экспрессии [2–5]. Обнаружено, что существует большая группа генов-модуляторов, не отвечающих за злокачественную трансформацию клеток, но способствующих распространению опухоли. Сведения о структурных и функциональных изменениях в генах послужили основой для выделения клинически значимых молекулярных факторов. Особенности экспрессии кодируемых этими генами белков могут выявляться иммуногистохимическими (ИГХ) методами в клетках колоректального рака (КРР) и служить специфическими показателями биологической активности раковых клеток.

Межклеточные взаимодействия, регулирующие статус и поведение нормальных клеток, определяют также и способность опухолевых клеток к инвазии и метастазированию – одному из важнейших механизмов развития и прогрессирования злокачественных новообразований человека, в т.ч. КРР. Понимание всех этих процессов невозможно без выявления взаимосвязи клинических проявлений заболевания с активностью целого ряда молекул, влияющих на биологическое поведение опухоли [6–10]. Исследование особенностей биологического поведения опухоли является в настоящее время одной из наиболее актуальных проблем онкологии.

Общие представления о молекулярно-биологических маркерах

На сегодняшний день известно более 100 белков и/или генов, изменения которых ассоциированы с ростом злокачественных клеток. Каждая опухоль уникальна по набору нарушений, вовлеченных в процессы канцерогенеза. Такие нарушения, определяемые в опухолевой ткани, и получили название молекулярно-биологических маркеров (МБМ) [11]. Другими словами, МБМ опухолей – это определенные хромосомные и генные мутации, а также экспрессия различных молекул клеточного и иного происхождения, подвергающихся качественным или количественным специфическим изменениям и участвующих в развитии и прогрессировании злокачественных заболеваний [1].

Основная цель исследования МБМ, наряду с улучшением понимания механизмов патогенеза болезни, – это анализ возможности их использования для определения индивидуального риска развития злокачественных новообразований, диагностики болезни в ранние сроки развития, оценки прогноза заболевания, выявления больных с достаточно высоким риском рецидива болезни и/или метастазирования, обоснования выбора индивидуальной тактики лечения, а также для предсказания эффективности проводимого лечения.

Большинство изучаемых на сегодняшний день МБМ контролируют 6 основных патологических клеточных процессов, которые совместно определяют способность клетки к злокачественному росту: независимость от ростовых сигналов; нечувствительность к сигналам, блокирующим деление; уклонение от программированной клеточной гибели (апоптоза); возможность неограниченного деления; адекватный ангиогенез; способность опухолевых клеток к инвазии и метастазированию [12].

Основные методы определения статуса белков в ткани основаны на 2 подходах: определение изменений на геномном (по амплификации гена, увеличению числа копий мРНК, наличию мутантного гена) или белковом уровне (по гиперэкспрессии белка, экспрессии мутантного белка) [13].

Большое внимание онкологов привлекают сегодня новые терапевтические подходы, базирующиеся на достижениях молекулярной биологии. Появилось множество сообщений, согласно которым определение экспрессии МБМ в опухоли может не только давать дополнительную информацию о клиническом течении злокачественного процесса независимо от лечебного воздействия, о биологическом поведении опухоли: быстроте роста, способности к инвазии и метастазир...

А.Д. Даренская, Н.В. Доброва, Е.В. Степанова