Молекулярные основы внутриопухолевой гетерогенности уротелиальных карцином мочевыделительной системы

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2019.1.126-130

10.04.2019
6

1) Кафедра патологической анатомии ГБОУ «Первый государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова», Москва, Россия; 2) отделение патологической анатомии Научного клинического центра ОАО РЖД, Москва, Россия; 3) кафедра урологии ГБОУ «Первый государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова», Москва, Россия

В статье представлены основные молекулярные механизмы патогенеза уротелиального рака мочевыделительной системы. Рассмотрено два молекулярных пути, определяющих развитие поверхностной и инвазивной уротелиальной карциномы, иммуногистохимический спектр стволовых маркеров и аспекты канцерогенеза множественных и рецидивных опухолей.

Уротелиальная карцинома (УК) – наиболее часто выявляемая гистологическая форма среди всех злокачественных опухолей мочевыделительной системы (МВС). Большинство (70–80%) УК МВС на момент диагностики поверхностное. К поверхностным формам рака принято относить неинвазивную папиллярную карциному (рТа), карциному in situ (рTis) и опухоли, характеризующиеся глубиной инфильтрации в пределах субэпителиальной соединительной ткани (рТ1). Остальные 20–30% новообразований характеризуются мышечно-инвазивным ростом уже на стадии выявления заболевания [1].

На сегодняшний день «золотым» стандартом диагностики УК органов МВС остается цистоскопия или уретероскопия с биопсией и последующим гистологическим исследованием материала [2, 3]. Известно, что определение риска развития и прогрессирования УК основывается на клинических и морфологических параметрах опухоли, таких как степень клеточной атипии, глубина инвазии, гистологический вариант опухоли, размер новообразования и мультифокальный характер роста. К недостаткам этого метода можно отнести следующие: 1) оценка степени клеточной анаплазии опухолевых клеток субъективна и осложнена малым объемом материала; 2) в биопсийном материале часто отсутствует мышечный слой, что не позволяет адекватно интерпретировать глубину инвазии опухоли; 3) в биопсийном материале может отсутствовать участок опухоли с наибольшей глубиной инвазии; 4) цистоскопическая картина часто не позволяет визуализировать наличие карциномы in situ. Из-за вышеперечисленных проблем частота ошибок в диагностике УК достигает 30–50% [4, 5].

Прогресс в диагностике УК органов МВС произошел благодаря молекулярной биологии. Было установлено, что УК органов МВС, как и другие онкологические заболевания, имеет генетическую и эпигенетическую основу инициации и прогрессирования опухолевого процесса. Очевидно, что значительные различия в клиническом течении поверхностной и мышечно-инвазивной УК обусловлены различиями в генотипе опухолей.

В настоящее время известны две области хромосомы 9, преимущественно теряющиеся при УК МВС, – 9р21 и 9q, что может рассматриваться как ключевое событие для развития опухоли [6]. Дальнейшие два независимых молекулярно-генетических пути развития рака определяются наличием мутации в генах FGFR3 и HRAS или инактивации пути p53/Rb/PTEN (рис. 1) [7–10].

Первый путь обусловлен мутациями в генах FGFR3 и HRAS, признанных основными молекулярно-генетическими маркерами поверхностного типа УК с исключением карциномы in situ. Механизм развития поверхностной УК заключается в гиперэкспрессии мутантного белка FGFR3, который, в свою очередь принимая участие в клеточной трансформации, усиливает экспрессию митогенактивированной протеинкиназы (МАРК). Похожий механизм реализуется и при стимуляции HRAS. При активизации каскадов МАРК происходит усиленная экспрессия транскрипционных факторов, что стимулирует клеточное деление, приводя к злокачественной трансформации [11–13]. В дополнение к непосредственной активации RAS-сигнального пути мутантный FGFR3 стимулирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), активаторы сигнальной трансдукции и транскрипции. Активация сигнального пути «рецепторы тирозинкиназ–RAS–МАРК» играет одну из главных ролей в обновлении и пролиферации эпителиальных клеток посредством митогенного сигнала, который передается с клеточной поверхности к ядру. Следует отметить, что помимо FGFR3 в поверхностной УК гиперэкспрессируются и другие рецепторные тирозинкиназы, например рецептор EGFR и ERBB2 (HER2). Полученные результаты дают основание предполагать, что для развития поверхностной УК необходимо преимущественное повреждение системы протоонкогенов [14]. Второй путь характеризуется повреждением ТР53, RB1 и PTEN на фоне делеции генов-супрессоров опухолевого роста – р14(ARF), р15, р16, расположенных в области 9р21. В условиях нарушения регуляторных путей RB1-p16-cyclinD и ARFMDM2-р53 нарушается стабильность генома, в результате чего на фоне накопления молекулярно-генетических аберраций клетка приобретает антиапоптотический фено...

Список литературы

1. Kirkali Z., Chan T., Manoharan M., Algaba F., Busch C., Cheng L. et al. Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis Urology. 2005;66(6)Suppl. 1:4–34. Doi:10.1016/j.urology.2005.07.062.

2. Qu X., Huang X., Wu L. et al. Comparison of virtual cystoscopy and ultrasonography for bladder cancer detection: A meta-analysis. Eur J Radiol. 2011;80(2):188–197. Doi: 10.1016/j.ejrad.2010.04.003.

3. Hall M.C., Chang S.S., Dalbagni G. et al. Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 Update. J Urol 2007;178:2314–2330. Doi: 10.1016/j.juro.2007.09.003.

4. Al-Shukri A.S., Tkachuk V.N., Volkov N.M., Dubina M.V. Prognostic molecular and genetic biomarkers of bladder cancer (review of the literature). Onkourologiia. 2009;(2):78–83. Russian (Аль-Шукри А.С.,Ткачук В.Н., Волков Н.М., Дубина М.В. Прогностические молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря (обзор литературы). Онкоурология. 2009;(2):78–83).

5. Huguet J., Crego M., Sabat S. et al. Cystectomy in patients with high risk superficial bladder tumors who fail intravesical BCG therapy: pre-cystectomy prostate involvement as a prognostic factor. Eur Urol. 2005;48(1):53–59.

6. Zabolotneva A.A., Gayfullin N.M., Buzdin A.A., Alekseev B.Ya., Andreeva Yu.Yu.,Shegai P.V., Sokov D.G., Rusakov I.G. Molecular biomarkers of bladder cancer: from particularities to whole. Onkourologiia. 2011;7(3):16–19. Doi.org/10.17650/1726-9776-2011-7-3-16-19. Russian (Заболотнева А.А.,Гайфуллин Н.М., Буздин А.А., Алексеев Б.Я., Андреева Ю.Ю., Шегай П.В., Соков Д.Г., Русаков И.Г. Молекулярные маркеры рака мочевого пузыря: от частного к целому. Онкоурология. 2011;7(3):16–19. Doi.org/10.17650/1726-9776-2011-7-3-16-19).

7. Brandt W.D., Matsui W. et al. Urothelialcarcinoma: Stemcellsontheedge. CancerMetastasisRev. 2009; 28(3–4): 291–304. Doi: 10.1007/s10555-009-9187-6.

8. Knowles M. Molecular subtypes of bladder cancer: Jekyll and Hyde or chalk and cheese. Carcinogenesis. 2006;27(3):361–73. Doi:10.1093/carcin/bgi310

9. Pasin E., Josephson D., Anirban P. et al.Superficial bladder cancer: An update on etiology, molecular development, classification, and natural history. Rev Urol. 2008;10(1):31–43.

10. Sanchez-Carbayo M., Cordon-Cardo C. Molecular alterations associated with bladder cancer progression. Semin Oncol. 2007;34(2):75–84. Doi:10.1053/j.seminoncol.2006.12.013.

11. Van Rhijn B., van der Kwast T., Vis A. et al. FGFR3 and p53 characterize alternative genetic pathways in the pathogenesis of urothelial cell carcinoma. Cancer Res. 2004;64:1911–1914.

12. Bakkar A., Wallerand H., Radvanyi F. et al.FGFR3 and TP53 gene mutations define two distinct pathways in urothelial cell carcinoma of the bladder. Cancer Res 2003;63:8108–8112.

13. Hernandez S., Lopez-Knowles E., Lloreta J.et al. FGFR3 and Tp53 mutations in T1G3 transitional bladder carcinomas: Independent distribution and lack of association with prognosis. Clin Cancer Res. 2005;11:5444–5450.

14. Jebar A., Hurst C., Tomlinson D. et al. FGFR3 and Ras gene mutations are mutually exclusive genetic events in urothelial cell carcinoma. Oncogene 2005;24:5218–25. Doi: 10.1038/sj.onc.1208705.

15. Inamura K. Bladder Cancer: New Insights into Its Molecular Pathology. Cancers (Basel). 2018;10(4). pii: E100. Doi: 10.3390/cancers10040100.

16. Hernandez S., Lopez-Knowles E., Lloreta J., Kogevinas M., Amoros A., Tardon A., Carrato A., Serra C., Malats N., Real F.X. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in nonmuscle invasive urothelial bladder carcinomas. J Clin Oncol. 2006;24(22):3664–71. Doi: 10.1200/JCO.2005.05.1771.

17. Wu X.R. Urothelial tumorigenesis: a tale of divergent pathways. Nat Rev Cancer. 2005;5(9):713–25. Doi: 10.1038/nrc1697.

18. Cheng J., Huang H., Pak J., Shapiro E., Sun T.T., Cordon-Cardo C., Waldman F.M., Wu X.R. Allelic loss of p53 gene is associated with genesis and maintenance, but not invasion, of mouse carcinoma in situ of the bladder. Cancer Res. 2003;63(1):179–185.

19. Puzio-Kuter A.M., Castillo-Martin M., Kinkade C.W., Wang X., Shen T.H., Matos T., Shen M.M., Cordon-Cardo C., Abate-Shen C. Inactivation of p53 and Pten promotes invasive bladder cancer. Genes Dev. 2009;23(6):675–80. Doi: 10.1101/gad.1772909.

20. Netto G.J. Molecular biomarkers in urothelial carcinoma of the bladder: are we there yet? Nat Rev Urol.2012; 9:41–51. Doi: 10.1038/nrurol.2011.193.

21. Al-Sukhun S., Hussain M. Current understanding of the biology of advanced bladder cancer. Cancer. 2003;97(8 Suppl.):2064–75. Doi: 10.1002/cncr.11289.

22. Zhang J., Niu C., Ye L., Huang H., He X., Tong W.G., Ross J., Haug J., Johnson T., Feng J.Q., et al. Identification of the haematopoietic stem cell niche and control of the niche size. Nature. 2003;425:836–841. Doi: 10.1038/nature02041.

23. Dick J.E., Magli M.C., Huszar D., Phillips R.A., Bernstein A. Introduction of a selectable gene into primitive stem cells capable of long-term reconstitution of the hemopoietic system of W/Wv mice. Cell. 1985;42(1):71–79.

24. Gribben J.G., Hosing C., Maloney D.G. Stem cell transplantation for indolent lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(1 Suppl):S63–S70. Doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.011.

25. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S., Larkin J. et al. Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing. N Engl J Med. 2012;366:883–892. Doi: 10.1056/NEJMoa1113205.

26. Gerlinger M., Swanton C. How Darwinian models inform therapeutic failure initiated by clonal heterogeneity in cancer medicine. Br J Cancer. 2010;103:1139–43. Doi: 10.1038/sj.bjc.6605912.

27. Navin N., Kendall J., Troge J. et al. Tumour evolution inferred by single-cell sequencing. Nature. 2011;472:90–94. Nature. 2011;472(7341):90–94. Doi: 10.1038/nature09807.

28. Bissell M.J., LaBarge M.A. Context, tissue plasticity, and cancer: Are tumor stem cells also regulated by the microenvironment? Cancer Cell. 2005;7(1): 17–23. Doi: 10.1016/j.ccr.2004.12.013

29. Campbell P.J., Pleasance E.D., Stephens P.J. et al. Subclonal phylogenetic structures in cancer revealed by ultra-deep sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:13081–1386. Doi.org/10.1073/pnas.0801523105.

30. Navin N., Krasnitz A., Rodgers L. et al. Inferring tumor progression from genomic heterogeneity. Genome Res 2010;20:68–80. Doi: 10.1101/gr.099622.109.

31. Marusyk A., Polyak K. Tumor heterogeneity: causes and consequences. Biochim Biophys Acta. 2010;1805:105–117. Doi: 10.1016/j.bbcan.2009.11.002.

32. He S., Nakada D., Morrison S.J. Mechanisms of stem cell self-renewal. Annu Rev Cell Dev Biol. 2009;25:377–406. Doi: 0.1146/annurev.cellbio.042308.113248.

33. Chan K.S., Espinosa I., Chao M., Wong D., Ailles L., Diehn M., Gill H., Presti J. Jr, Chang H.Y., van de Rijn M., Shortliffe L., Weissman IL. Identification, molecular characterization, clinical prognosis, and therapeutic targeting of human bladder tumor-initiating cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(33):14016–21. Doi: 10.1073/pnas.0906549106.

34. Cancer Genome Atlas Research Network.Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507:315–22. Doi: 10.1038/nature12965.

35. Choi W., Porten S., Kim S., Willis D., Plimack E.R, Hoffman-Censits J. et al. Identification of distinctbasal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell. 2014;25:I52–65. Doi: 10.1016/j.ccr.2014.01.009.

36. Dong Fang and Hiroshi Kitamur. Cancer stem cells and epithelial–mesenchymal transition in urothelial carcinoma: Possible pathways and potential therapeutic approaches. International Journal of Urology. 2018;25:7–17. Doi: 10.1111/iju.13404.

37. Li Y., Linet K. et al. Bladder cancer stem cells: clonal origin and therapeutic perspectives. Oncotarget. 2017;8(39):66668–66679. Doi: 10.18632/oncotarget.19112.

38. Nemtsova M.V., Kushlinsky N.E. Molecular pathogenesis of bladder cancer. Al’manah klinicheskoi mediciny. 2015;10(41):79–88. Doi.org/10.18786/2072-0505-2015-41-79-88. Russian (Немцова М.В. Кушлинский Н.Е. Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря. Альманах клинической медицины. 2015;10(41):79–88. Doi.org/10.18786/2072-0505-2015-41-79-88).

39. Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(3):210–19. Doi: 10.1038/nrc755.

40. Davidson D.D., Cheng L. “Field cancerization” in the urothelium of the bladder. Anal Quant Cytol Histol. 2006;28(6):337–338. PMID: 17220147.

41. Paiss T., Wohr G., Hautmann R.E., Mattfeldt T., Muller M., Haeussler J.,Vogel W. Some tumors of the bladder are polyclonal in origin. J Urol. 2002;167(2 Pt 1):718–723.

42. Slaughter D.P. et al. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer. 1953;6(5):963–968. PMID: 13094644.

43. Williams J.M., Duckworth C.A., Burkitt M.D., Watson A.J.M. Epithelial Cell Shedding and Barrier Function. Vet Pathol. 2015;52(3):445–455. Doi: 10.1177/0300985814559404.

44. Owens M.B., Hill A.D.K., Hopkins A.M. Ductal barriers in mammary epithelium. Tissue Barriers. 20131;1(4):e25933. Doi: 10.4161/tisb.25933.

45. Podar K., Richardson P.G., Hideshima T., Chauhan D., Anderson K.C. The malignant clone and the bone-marrow environment. Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20(4):597–612. Doi: 10.1016/j.beha.2007.08.002.

46. Jones T.D., Wang M., Eble J.N., MacLennan G.T., Lopez-Beltran A., Zhang S., Cocco A., Cheng L. Molecular evidence supporting field effect in urothelial carcinogenesis. Clin Cancer Res. 2005;11(18):651.2–9. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0891.

47. Tabor M.P., Brakenhoff R.H., Ruijter-Schippers H.J., Van Der Wal J.E., Snow G.B., Leemans C.R., Braakhuis B.J. Multiple head and neck tumors frequently originate from a single preneoplastic lesion. Am J Pathol. 2002;161(3):1051–60. Doi: 10.1016/S0002-9440(10)64266-6.

48. Wong D.J., Paulson T.G., Prevo L.J., Galipeau P.C., Longton G., Blount P.L.,Reid B.J. p16(INK4a) lesions are common, early abnormalities that undergo clonal expansion in Barrett’smetaplastic epithelium. Cancer Res. 2001;61(22):8284–8289.

49. Hoglund M.. On the origin of syn- and metachronous urothelial carcinomas. Eur Urol. 2007;5(1):11 85–93. Doi:10.1016/j.eururo.2006.11.025.

50. Nordentoft I., Lamy P., Birkenkamp-Demtroder K., Shumansky K., Vang S., Hornshoj H. el al. Mutational context and diverse clonal development in early and late bladder cancer. Cell Rep. 2014;7:1:649–63. Doi: 10.1016/j.celrep.2014.04.038.

51. van Tilborg A.A., de Vries A., de Bont M., Groenfeld L.E., van der Kwasl T.H., Zwarthoff E.C. Molecular evolution of multiple recurrent cancers of the bladder. Hum Mol Genet. 2002;9:2973–2980.

52. Dakubo G.D., Jakupciak J.P., Birch-Machin M.A., Parr R.L. Clinical implications and utility of field cancerization. Cancer Cell Int. 2007;7:2. Doi: 10.1186/1475-2867-7-2.

53. Takahashi T., Kakehi Y., Mitsumori K., Akao T., Terachi T., Kato T., Ogawa O.,Habuchi T. Distinct microsatellite alterations in upper urinary tract tumors and subsequent bladder tumors. J Urol. 2001;165(2):672–677. Doi: 10.1097/00005392-200102000-00092.

Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: Ю. И. Османов – к.м.н., заведующий патологоанатомическим отделением НУЗ НКЦ ОАО РЖД;
доцент кафедры патологической анатомии им. А И. Струкова ГБОУ Первый медицинский университет
им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail: osmanovyouseef@yandex.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь