Морфологические особенности и экспрессия TLR4 и CD117 при хроническом цистите и резистентном гиперактивном мочевом пузыре у женщин

Цель. Сравнить клинико-морфологические и иммуногистохимические особенности резистентного гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) и хронического цистита у женщин репродуктивного возраста и в перименопаузе. Материал и методы. Исследовано 16 биоптатов стенки мочевого пузыря, полученных от женщин с подтвержденным клинически хроническим циститом в ходе стандартной цистоскопии с биопсией стенки мочевого пузыря и 14 – с ГМП. Средний возраст пациентов составил 40,6±10,4 года. В группе больных с ГМП средний возраст составил 38,0±5,4 года, с хроническим циститом – 41,8±2,3 года. Проведено морфологическое исследование биоптатов, изучение иммуногистохимических маркеров (CD177 и TLR4). Результаты. Обнаружено, что в группе с клиническим подтвержденным хроническим циститом биоптаты, как правило, представлены поверхностными слоями слизистой мочевого пузыря, покрытой многослойным плоским эпителием (МПЭ), с признаками атрофии, в подлежащей строме – диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, склероз, гиалиноз стенок сосудов, полнокровие и атрофия мышечных волокон. В группе с ГМП наблюдалась отличная гистологическая картина – слизистая мочевого пузыря покрыта многорядным эпителием (МРЭ) или МПЭ с гиперкератозом, в подслизистом слое – отек, склероз, тонкостенные сосуды, очаговая воспалительная инфильтрация, а также отмечалась очаговая гипертрофия мышечных волокон. Исследование выявило значимые различия в выраженности некоторых морфологических параметров: атрофия эпителия и атрофия мышечного слоя были более выражены у больных хроническим циститом (р<0,001), отек стромы (р<0,04) и гипертрофия мышечного слоя (р<0,001) – в группе ГМП. При оценке иммуногистохимической экспрессии TLR4 маркер выявлялся в виде коричневого окрашивания цитоплазмы эпителия, клеток воспалительного инфильтрата и в цитоплазме клеток эндотелия сосудов. При оценке экспрессии CD117 в воспалительном инфильтрате в строме, отмечено высокое накопление маркера в клетках в обеих группах, однако при ГМП отмечается тенденция к более высокой экспрессии маркера. Заключение. Подтверждена гипотеза о воспалительном генезе ГМП. Кроме того, при анализе иммуногистохимической экспрессии CD177 в клетках воспалительного инфильтрата стромы обнаружена высокая концентрация маркера в группе ГМП и хронического цистита. Это подтверждает теорию о том, что именно эти клетки за счет пейсмейкерной функции обеспечивают спонтанную миогенную активность окружающих их гладкомышечных клеток и приводят к их гипертрофии.

В современном здравоохранении проблема нарушения акта мочеиспускания – одна из актуальных и социально значимых. Известно, что среди женщин в возрасте 20–40 лет в 25–30% случаев встречаются неосложненные инфекции мочевыводящих путей, причем в 85% острых и 60% хронических рецидивирующих циститов выявляется E. сoli [1]. Среди женщин, впервые перенесших острый цистит, у 24% рецидив происходит через 6 месяцев, а более чем у 50% – в течение 1 года [2]. В крупных популяционных исследованиях выявлена распространенность гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), которая составила 15–20% среди женщин и около 6% среди взрослых девочек (15–20 лет) [3]; распространенность ГМП среди женской популяции США составила в 2003 г. более 20%.

Слизистая мочевого пузыря часто колонизируется уропатогенными микроорганизмами, такими как E. сoli, вирулентность которой обусловлена способностью связываться посредством фимбрий с гликосфинголипидами/гликопротеинами, находящимися на поверхности уроэпителиальных клеток слизистой. В исследованиях последних лет показано, что фимбрии играют двоякую роль во взаимодействии макроорганизма и E. coli: с одной стороны, они способствуют прикреплению и дальнейшей репликации бактерий, а с другой – образующиеся при адгезии с оболочкой уроэпителиальной клетки-комплексы запускают иммунный ответ посредством toll-like receptor 4 (TLR4) [4].

Рathogen-associated molecular patterns (PAMPs), продуцирующиеся при внедрении E. coli, являющейся причиной неосложненных инфекций мочевыводящих путей в 70–90% случаев, распознаются несколькими видами TLR, включая TLR 1, 2, 4, 5, 6 и 11 [5–7]. Известно, что в организме человека некоторые штаммы E. сoli могут размножаться, не вызывая воспалительную реакцию, вследствие чего развивается бессимптомная бактериурия (ББУ) [8]. Таким образом, низкий уровень экспрессии TLR4 на уроэпителиальных клетках ассоциирован с развитием пиелонефрита, рецидивирующего цистита и ББУ [9].

В некоторых исследованиях показано, что помимо уроэпителия, в распознавании липополисахаридов бактериальных клеток при ББУ активно участвуют также TLR4 клеток миелоидного происхождения, в частности, нейтрофилы. B. Ragnarsdottir и соавт. [10] и A. Smithson и соавт. [11] показали, что сниженный уровень экспрессии TLR4 и CXCR1 нейтрофилов коррелирует с развитием пиелонефрита, рецидивирующего цистита и ББУ у детей и женщин в пременопаузе.

Этиология и патогенез ГМП остаются не изученными. В последнее время накапливается все больше данных об инфекционном генезе рефрактерного ГМП, характеризующегося сохранением его симптомов после проведения пациенткой лечения более чем двумя М-холиноблокаторами с тренировкой мочевого пузыря в течение более чем 1 года [12]. Впервые в исследовании R.K. Khasriya и соавт. [13], а затем другими исследователями было выявлено, что внутриклеточная бактериальная колонизация может быть причиной ГМП. Рядом авторов при изучении биоптатов мочевого пузыря, взятых у пациентов с ГМП, были также выявлены признаки воспаления. Следовательно, у части больных с симптомами резистентного ГМП воспалительные изменения детрузора при отсутствии инфекции мочевого тракта могут являться патогенетическим звеном развития данного заболевания.

В последнее время в литературе появились данные о существовании в мочевых путях популяции клеток, способных к спонтанным колебаниям мембранного потенциала, а именно особых интерстициальных клеток (ИК), имеющих нейрогенное происхождение и мигрирующих в процессе онтогенеза в висцеральные органы [14]. ИК несут нейрональный маркер – Kit-рецептор тирозинкиназы (CD117+) и маркер клеток мезенхимального происхождения виментин [14–16], что используется для идентификации этих клеток в тканях разных органов. Исследования последних лет показали, что ИК помимо желудочно-кишечного тракта обнаруживаются в мускулатуре многих органов – миокарде, фаллопиевых трубах, желчном пузыре, поджелудочной железе [14, 17], а также в органах мочеполовой системы – в почечной лоханке и мочеточнике, мочевом пузыре, уретре, предстательной железе, кавернозных телах полового члена. В связи с этим была выдвинута гипотеза, предполагающая, что именно эти клетки за счет пейсмейкерной функции обеспечивают спонтанную миогенную активность окружающих их гладкомышечных клеток [14, 18, 19]. Амплитуда их ритмических сокращений ниже, чем амплитуда сокращений, инициирующих мочеиспускание, и составляет 5–12% [14]. До недавнего времени роль спонтанной ритмической активности практически не учитывалась, поскольку ее физиологическая ф...

Демура Т.А., Тетерина Т.А., Аполихина И.А., Коган Е.А., Ефремов Г.Д., Глыбочко П.В., Сухих Г.Т.