STROKE №1 / 2011
Мутации гена COL4A1 как моногенная причина болезни мелких сосудов головного мозга: систематический обзор
Предпосылки и цель исследования. Большое число моногенных расстройств могут являться причинами развития болезни мелких сосудов. Мутации гена COL4A1, кодирующего альфа цепь коллагена IV типа, обусловливающие развитие порэнцефалии и гемипареза в детском возрасте, в настоящее время считают возможной моногенной причиной развития болезни мелких сосудов, проявляющейся у взрослых. Методы. Мы провели систематический обзор данных, опубликованных в период с 1966 по 8 января 2010 г. с целью охарактеризовать особенности болезни мелких сосудов при наличии мутации гена COL4A. Результаты. Выявлены всего 52 носителя мутации. У 9 (17,3%) лиц был инсульт в анамнезе, в 6 случаях он проявлялся субкортикальным кровоизлиянием и в 3 случаях – лакунарным инфарктом. Инсульт в основном был первым проявлением болезни, средний возраст пациентов на момент его развития составлял 36,1 года (стандартное отклонение [СО]=12,95; диапазон — от 14 до 49 лет). Часто выявляемые кровоизлияния были связаны с травмой, физической нагрузкой и приемом антикоагулянтных препаратов. При визуализации головного мозга часто выявляли лейкоареоз (63,5%), микрокровоизлияния, как правило, субкортикальные (52,9%), лакунарные инфаркты (13,5%), а также расширенные периваскулярные пространства (19,2%). Обширный лейкоареоз обнаружили у большинства взрослых бессимптомных носителей мутации. Часто выявляли бессимптомные внутричерепные аневризмы (44,4% из 18 пациентов, по данным ангиографии). Мигрень (с аурой и без) была зарегистрирована у 10 лиц со средним возрастом начала заболевания 31,7 года. Также часто обнаруживали системные проявления в виде поражения глаз (10 случаев на 21 наблюдение – 47,6%), почек (15,4%) и мышц (15,4%). Выводы. Мутация COL4A1 является еще одной причиной развития семейных васкулопатий и может проявляться у взрослых лиц в виде инсульта (ишемического или геморрагического) наряду с радиологическими признаками лейкоареоза и микрокровоизлияний.
Болезнь мелких церебральных сосудов (БМС) является важной причиной развития инсульта и сосудистых когнитивных нарушений. Большинство случаев являются спорадическими, и поэтому полигенный механизм развития считается наиболее вероятным. Однако растет число выявленных моногенных расстройств, являющихся причиной БМС. Наиболее распространенной из них является церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), являющаяся результатом мутации в гене notch 3 [1]. За последнее время выявили большое число редких моногенных форм БМС, в т. ч. церебральную аутосомно-рецессивную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией, развивающуюся в результате мутаций в гене серин-протеазы HtrA 1 (HTRA1) [2], и аутосомно-доминантную васкулопатию сетчатки с церебральной лейкодистрофией, связанную с мутациями в гене TREX1, кодирующем ДНК-зависимую экзонуклеазу [3].
Другой недавно признанной моногенной причиной сердечно-сосудистых заболеваний являются мутации гена COL4A1. Этот ген кодирует альфа-1 цепь коллагена IV типа, и уже доказано, что мутации в этом гене могут привести к развитию аутосомно-доминантной порэнцефалии и детскому гемипарезу [4, 5]. Недавно мутации COL4A1 были обнаружены у взрослых пациентов с болезнью мелких сосудов головного мозга [6–8]. Клиническими проявлениями БМС были ишемический инсульт и внутримозговое кровоизлияние с сопутствующими радиологическими признаками лакунарного инфаркта, лейкоареозом и микрокровоизлияниями [8]. До настоящего времени не было проведено систематического изучения случаев БМС, вызванных мутациями COL4A1, и диагностика БМС в настоящее время зависит от выявления клиницистами типичного клинического и рентгенологического фенотипов Мы сделали систематический обзор опубликованных данных для анализа клинических и нейрорадиологических особенностей БМС, особенно у пациентов с мутациями гена COL4A1.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
СТРАТЕГИЯ ПОИСКА И КРИТЕРИИ ОТБОРА
Список литературы для настоящего обзора был определен в ходе поиска в базе данных PubMed статей, опубликованных в период с 1966 г. по 8 января 2010 г., по встречаемости терминов “COL4A1”, “альфа-1 цепь коллагена IV типа”, “COL4A1 и инсульт”, “COL4A1 и порэнцефалия”, “COL4A1 и мутация” и “COL4A1 и обзор”. Рассматривали также списки рекомендуемой литературы в соответствующих статьях.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Выделили сообщения о 13 семейных и 1 спорадическом случае БМС с общим числом носителей мутации – 52 человека. Двадцать шесть (50%) носителей мутации были мужчинами.
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БМС: ИНСУЛЬТ
О наличии инсульта в анамнезе было известно в 9 (17,3%) случаях, средний возраст пациентов на момент его развития составлял 36,1 года (СО=12,95). Три случая инсульта были ишемическими и 6 – геморрагическими. Все ишемические инсульты, развившиеся в возрасте 35 [7], 47 [9] и 49 [5] лет, были лакунарными, 2 случая были подтверждены наличием лакунарного инфаркта при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) и в одном случае МРТ не проводили, но результаты компьютерной томографии (КТ) были нормальными. Три из 6 случаев кровоизлияний произошли спонтанно в возрасте 14 [10], 17 [11] и 42 [12] года и носили повторный характер. В одном случае развитие кровоизлияния было связано с физической нагрузкой [11]. Все спонтанные кровоизлияния были субкортикальными с вовлечением белого вещества головного мозга, подкорковых ядер или в стволе головного мозга за исключением одного случая, для которого не была четко описана локализация кровоизлияния в лобной доле [12]. У 2 пациентов субарахноидальное кровоизлияние и ушиб левой височной доли с сопутствующим субарахноидальным кровоизлиянием произошли в результате тяжелых травм головы в возрасте 33 [13] и 48 [8] лет соответственно. Последний пациент принимал антикоагулянты. У шестого пациента произошло субкортикальное внутримозговое кровоизлияние на фоне приема антикоагулянтов в возрасте 40 лет [13]. У 2 пар недоношенных сибсов выявили антенатальное внутримозговое и внутрижелудочковое кровоизлияние [14, 15].
МИГРЕНЬ
О наличии мигрени сообщали члены пяти семей [5, 9, 10, 13]. В 1 семье у 3 из 6 носителей мутации была мигрень со зрительной или сенсорной аурой. Впервые заболевание проявилось в возрасте 20, 30 и 45 лет [13]. Еще у одного бессимптомного носителя мутации также была мигрень с аурой [10]. У 6 других лиц из 3 различных семей также была мигрень, но без ауры [5, 9].
ДРУГИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
У 18 лиц в анамнезе был детский гемипарез, наличие которого, как правило, замечали при рождении или в течение первого года жизни [5, 7, 11–14, 16]. Задержку развития отметили у 5 пациентов [5, 12]. Она часто была связана с нейропсихологическими нарушениями. Так, в одной семье при проведении формального нейропсихологического обследования наиболее распространенными результатами были низкий коэффициент умственного развития, снижение беглости вербального обучения и памяти и апраксия [16]. Ни одному из обследованных не выста...
