Акушерство и Гинекология №7 / 2018
Мутация гена янус-киназы-3 при тяжелой комбинированной иммунной недостаточности
Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России
Актуальность. В условиях сложной демографической ситуации исследование причин младенческой и детской смертности представляется крайне важным не только с медицинской, но и социальной точки зрения. Поиск генетических мутаций как причины рождения больных детей является наиболее сложной задачей. Принимая во внимание тот факт, что в настоящее время описано большое количество вариантов генетических мутаций, часть из которых еще не имеют доказанного клинического значения, описание каждого клинического случая имеет научное и практическое значение.
Описание. Представлено клиническое наблюдение пациентки с мутацией гена янус-киназы-3 (Jak3) (нуклеотидная замена с.1208G>A в гетерозиготном состоянии). Мутация выявлена при генетическом обследовании после смерти двоих детей в возрасте 1 года 3 месяцев и 4 месяцев.
Заключение. Представленное клиническое наблюдение вносит вклад в изучение клинической значимости мутации гена Jak3. В результате наличия данной мутации у родителей возникает тяжелая комбинированная иммунная недостаточность с дефицитом Jak3 у их потомства. Клиническое значение данной мутации остается предметом дальнейшего изучения.
Янус-киназы (Janus kinase, JAK) – это тирозин-киназы, цитоплазматические энзимы, которые обеспечивают внутриклеточные сигнальные пути. Jak3 относится к суперсемейству Janus-ассоциированных киназ, в которое также входят Jak1, Jak2, Tyk2. Jak3 вместе с Jak1 соединены с общей γ-цепью рецепторов, относящихся к суперсемейству интерлейкинов. Jak3 через факторы транскрипции STAT (Signal transducer and activator of transcription – преобразователь сигналов и активатор транскрипции) передает сигнал в ядро клетки, тем самым участвуя в дифференцировке T-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток) [1]. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Молекула Jak3 имеет 7 структурных доменов (JH1 – JH7). Описаны 34 мутации, затрагивающие все 7 доменов [2].
В результате мутации гена Jak3 у родителей, возникает тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) с дефицитом Jak3 у их потомства. Ген Jak3 расположен на коротком плече хромосомы 19, в локусе р13.1. ТКИН ассоциированная с мутацией гена Jak3 составляет 6–14% среди всех ТКИН [2]. Однако по ряду мутаций гена Jak3 клиническое значение не доказано и в литературе описаны только единичные клинические случаи. Так, например, в 2014 г. впервые описана новая гомозиготная мутация в киназном домене JAK3 (c.T3196C, p.Cys1066Arg) у двух пациентов, страдающих комбинированным иммунодефицитом, что подтверждает целесообразность представления единичных клинических случаев [3].
В настоящее время достигнуты определенные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов развития ТКИН и установлена роль внутриклеточного сигнального пути JAK-STAT в патогенезе заболевания. Манифестация заболевания чаще приходится на возраст 3–6 месяцев, когда исчезают материнские IgG антитела. Отмечается нарушение прибавки массы тела, иногда ее потеря, оральный кандидоз, хроническая диарея, пневмония, сепсис бактериальной этиологии. Часто возникают вирусные инфекции, вызванные цитомегаловирус...
