Нарушение ренального транспорта магния у больных гиперурикемическим хроническим тубулоинтерстициальным нефритом при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов

Аннотация. Общепризнанным является факт неуклонного роста числа больных с подагрой и хроническим гиперурикемическим тубулоинтерстициальным нефритом (ГХТИН), часто формирующимися последовательно при стойкой гиперурикемии. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) служат незаменимым классом лекарств при подагре, но обладают негативным действием на функцию почек, которое, в частности, не исключает риска развития нарушений ренального транспорта магния и магний-дефицитных состояний.
Цель исследования – выяснение влияния селективных НПВП (нимесулида, целекоксиба, эторикорксиба) на ренальный транспорт магния у пациентов с ГХТИН.
Материал и методы. В исследование вошли 132 больных ГХТИН с уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови > 360 ммоль/л, скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин./1,73 м2 и с хроническим подагрическим артритом тофусной формы, которые находились на диспансерном наблюдении у нефрологов и ревматологов и нуждались в назначении НПВП в связи с суставным болевым синдромом. Методом адаптивной рандомизации участники были разделены на 3 группы, сопоставимые по возрасту, полу, индексу массы тела, характеру поражения суставов и состоянию функции почек. 1-я группа (n = 48) принимала нимесулид (курсовая доза 6000 мг/мес.), 2-я (n = 44) – целекоксиб (6000 мг/мес.), 3-я (n = 40) – эторикоксиб (2700 мг/мес.). Оценку ренального транспорта магния проводили на основании определения концентрации магния в сыворотке крови и суточной моче с расчетом его клиренса и сопоставляли с расчетной СКФ (по формуле СКD-EPI) до назначения НПВП и на 30-й день их приема. Проведенное рутинное клиническое, лабораторное, ультразвуковое исследование почек позволило исключить иную соматическую патологию.
Результаты. Курсовой прием селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (нимесулида, целекоксиба и эторикоксиба) в течение 30 дней при лечении подагрического артрита у больных ГХТИН со СКФ выше 60 мл/мин./1,73 м2 достоверно приводил к уменьшению расчетной СКФ, увеличению экскреции магния с мочой, его почечного клиренса и умеренному снижению уровня магния в сыворотке крови. Значимых отличий между изучаемыми НПВП в их влиянии на изменение концентрации магния в сыворотке крови, ренального транспорта и рСКФ установлено не было (р >0,05).
Заключение. Развитие дефицита магния в крови, даже при краткосрочном назначении НПВП, требует компенсации гипомагниемии и проведения соответствующего мониторинга.

ВВЕДЕНИЕ

Одним из клинических проявлений патологии почек при подагре выступает гиперурикемическая (уратная) нефропатия, относящаяся к тубулоинтерстициальным заболеваниям почек (МКБ-10 – N16.3). Эта форма поражения почек вызывается преципитацией кристаллов мочевой кислоты (МК) в просвете почечных канальцев и интерстициальной ткани с развитием воспаления, афферентной артериолопатии и повышением синтеза ренина [1, 2]. Следствием формирования интерстициального фиброза и клубочковой гипертензии становятся развитие почечного тубулярного ацидоза, снижение концентрационной способности почек с полиурией, изменение канальцевой реабсорбции, секреции электролитов и осмотически активных веществ, повышение артериального давления [2].

Моноураты натрия, образующиеся при гипер­урикозурии в канальцах, активируют цитозольный полипротеиновый комплекс (инфламмасому), увеличивают активность каспазы-1, которая продуцирует провоспалительные цитокины (интерлейкины 1β и 18), приводящие к гибели клеток (пироптозу) [3–8]. В патогенезе развития подагры, атеросклероза, сахарного диабета 2-го типа, фиброза и нейродегенеративных заболеваний выделяют общий механизм прогрессирования патологии – активацию NALP3 инфламмасомы [4, 5].

Особое внимание исследователей обращено на важность снижения уровня гиперурикемии как предиктора развития артериальной гипертонии, кардиометаболических заболеваний и повышенного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек [6–9].

При дисметаболической нефропатии с гипероксалурией описан магниевый дефицит, обусловленный тубулоинтерстициальными нарушениями у взрослых и детей [10, 11].

Ятрогенный (вторичный) дефицит магния может быть связан с приемом различных лекарственных средств (лекарственно-индуцированная гипомагниемия) [12]. К ним относят петлевые и тиазидные диуретики, ингибиторы протонной помпы, противоопухолевые препараты, аминогликозиды, β2-агонисты, бисфосфонаты, инсулин, терипаратид, дигоксин, амфотерицин В.

С учетом вышесказанного важно отметить: для больных подагрическим артритом незаменимым и широко востребованным классом лекарственных средств являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Оценка безопасности этого класса препаратов основана на анализе лекарственных осложнений в реальной клинической практике. К наиболее распространенным побочным эффектам НПВП относится нефротоксичность [13]. Она может проявляться преренальной азотемией, гипорениновым гипоальдостеронизмом, задержкой натрия в организме, гипертензией, острым интерстициальным нефритом с нефротическим синдромом, мембранозной нефропатией, острым папиллярным некрозом, острым повреждением почек [14, 15].

Серьезные побочные явления при использовании НПВП встречаются редко. Чаще в клинической практике врачи наблюдают у принимающих эти препараты пациентов задержку жидкости с появлением отеков и незначительным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), развитие гипертонии, изменение экскреции электролитов, уменьшение экскреции мочевой кислоты (МК) и повышение ее концентрации в крови [17]. Согласно результатам открытого двухмесячного сравнительного исследования 192 больных со вторичной оксалатной нефропатией с рСКФ не ниже 60 мл/мин./1,73 м² и первичным гоноартритом в возрасте от 45 до 60 лет, получающих НПВП (диклофенак, нимесулид, целекоксиб и диацереин), применение диклофенака в курсовой дозе 4500 мг/мес. вызывало увеличение агрегации кристаллов оксалата кальция в моче, гематурию и альбуминурию, снижение экскретируемой фракции МК и повышение ее уровня в сыворотке крови, уменьшение СКФ. Через месяц после отмены

Н.В. Воронина, В.Ю. Булкина, О.В. Лемещенко, К.В. Жмеренецкий