Нарушения питания как причинный фактор развития и усугубления панкреатита

01.08.2011
850

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО “Московский государственный медико-стоматологический университет”, Москва. Кафедра пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, УКБ № 2, Москва. Отделение гастроэнтерологии НУЗ ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД, Москва.

В статье проанализирована роль нарушений питания в патогенезе хронического панкреатита. Показано, что дефицит микро- и макронутриентов является одним из важнейших факторов развития и тяжелого течения заболевания. Приведены данные эпидемиологических, клинико-биохимических и экспериментальных исследований, которые позволяют сделать вывод о связи нарушений питания при хроническом панкреатите с канцерогенезом поджелудочной железы. Описаны некоторые спорные вопросы заместительной ферментной терапии.

Исторические, социологические и экономические аспекты нарушений питания

Здоровье человека в значительной степени определяется его пищевым статусом, т. е. степенью обеспеченности организма энергией, всем комплексом пищевых и биологически активных веществ. Любое отклонение от т. н. формулы сбалансированного питания приводит к определенному нарушению функций организма, особенно если эти отклонения достаточно выражены и продолжительны. Поэтому рациональное, адекватное возрасту, профессиональной деятельности, состоянию здоровья питание рассматривается как важный фактор в профилактической и клинической медицине [1].
Сложившийся десятилетиями “западный” тип питания принципиально отличается от оптимального. Он характеризуется употреблением чрезмерного количества жиров, холестерина, насыщенных и тугоплавких жирных кислот, простых сахаров, а также высокоочищенных продуктов и катастрофически малым потреблением полезных микронутриентов. Основная масса пищевых продуктов подвергается технологической переработке, консервированию, транспортировке, длительному хранению, что неизбежно приводит к снижению их пищевой ценности [2].
В то же время, несмотря на существенное увеличение мировых запасов продовольствия, голод является одним из важнейших факторов, определяющих уровень заболеваемости и смертности.
При употреблении алкоголя происходят увеличение экскреции магния, калия и других веществ, увеличение их эвакуации, разрушение запасов питательных веществ в организме и ухудшение их утилизации. Питание человека, злоупотребляющего алкоголем, особенно скудно и дефицитно по всем жизненно важным пищевым веществам. Кроме того, алкоголь и токсические продукты его окисления в организме, в частности ацетальдегид, разрушают многие витамины, чем еще более усугубляют их нехватку.
В наше время организм человека перегружен ксенобиотиками. Прежде всего речь идет о многочисленных непищевых веществах, токсичных для организма, которые попадают в пищевые продукты различными путями (в т. ч. с целью консервации, улучшения вкуса, цвета, внешнего вида) и, соответственно, поступают в организм человека. Их отрицательное действие на организм многообразно и часто до конца не изучено.

Дефицит микро- и макронутриентов как причинный фактор развития и усугубления течения хронического панкреатита

В подавляющем большинстве работ постулируется, что дефицит питательных веществ у больных хроническим панкреатитом (ХП) обусловлен синдромом внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ), приводящим к синдрому мальдигестии ряда микро- и макронутриентов. Реже упоминается возможность нарушения нутритивного статуса вследствие назначения больным ХП диеты с ограничением ряда нутриентов, их повышенного расхода. Однако только в немногих работах обсуждается возможность исходного нарушения нутритивного статуса как одного из факторов возникновения и/или усугубления заболевания вследствие указанных выше причин. Кроме того, не вызывает сомнения, что нормализация статуса макро- и микронутриентов у больных острым панкреатитом (ОП) и ХП способствует улучшению состояния данных больных. Это является косвенным признаком дефицита данных веществ и также требует анализа работ, в которых изучались риск развития и течение панкреатита при применении макро- и микронутриентов [3, 4].
Хорошо известны результаты исследования, в котором сравнивали обычные диеты пациентов с идиопатическим ХП, больных эпилепсией, получавших антиконвульсанты, и здоровых лиц. В этом исследовании идентифицировали потребность пациентов только в трех субстанциях (метионине, витамине C и селене), которые в совокупности поддерживают уровень панкреатических метильных и тиоловых групп [5]. О низких концентрациях в сыворотке/плазме этих микронутриентов сообщили некоторые исследователи [6–8]. Авторы предполагают, что причиной этого является усиление окисления антиоксидантов в процессе заболевания и оксидативного стресса, синдрома мальабсорбции.
Подобные результаты явились побудительным мотивом для изучения эффекта использования микронутриентов (селена, метионина, витамина С, β-каротина) в лечении больных ХП и позволили сделать ряд выводов [9]:

  • Применение комплекса данных микронутриентов во время атаки панкреатита способствует более выраженному снижению интенсивности болевого абдоминального синдрома, уровня маркеров электрофильного стресса и повышению содержания глутатиона в эритроцитах по сравнению с контрольной группой независимо от этиологии ХП.
  • Недавнее рандомизированное исследование [10] демонстрирует, что профили антиоксидантов крови у больных ХП улучшаются в течение месяца и боль редуцируется в течение 3 месяцев, что соответствует данным исследований, проведенных в Манчестере [8] и Белфасте [11], в которых боль редуцировалась в течение 10 недель.
  • Исследование P. Dite и соавт. показывает, что степень электрофильного стресса является самой высокой у пациентов с самыми большими нарушениями функции паренхимы [12].
  • Исследование общего антиоксидантного статуса не позволяет контролировать эффективность микронутриентной терапии.
  • На первый взгляд кажется сомнительным, что монотерапия витамином C, как в исследовании P. Dite и соавт., у больных алкогольным ХП может быть эффективной (при приеме витамина Е его уровни на фоне лечения не улучшались) [12]. Однако этот клинический эффект подтверждают экспериментальные данные. Так, аскорбиновая кислота уменьшила степень повреждения ПЖ дибутилина дихлоридом [13] и секреторную блокаду, вызванную мощным оксидантом тертбутилгидроксипероксидом [14].

Опубликован ряд других экспериментальных, эпидемиологических и клинико-биохимических исследований, доказывающих существенно низкие статусы других антиоксидантов и питательных веществ у больных ОП и ХП, причем положительный клинический эффект от их применения свидетельствует о множественных дефицитах среди данных больных.
В University Departments of Surgery and Biochemistry, Glasgow Royal Infirmary (Великобритания) были обследованы 13 больных ОП с неблагоприятным прогнозом течения и 26 здоровых лиц. Больные имели существенно более низкие уровни антиоксидантов, чем здоровые (р < 0,017). Выявлена существенная обратная корреляция между пиком концентрации С-реактивного протеина и уровнями антиоксидантов в крови (р < 0,01). При умеренной тяжести ОП концентрация β-каротина была выше, чем при неблагоприятном течении заболевания (р < 0,05) [15]. Сотрудники Department of Surgery, University Hospital of Wales, Health Park (Великобритания) наблюдали больных ХП (n = 27), острым рецидивирующим панкреатитом – ОРП (n = 11) – и 19 здоровых лиц. Больные ХП имели существенно более низкие концентрации в плазме β-каротина, ксантина, β-криптоксантина и ликопина по сравнению с контрольной группой и больными ОРП (p < 0,05) [7].
В проспективном индийском исследовании наблюдался 101 пациент с ХП (34 – с алкогольным, 67 – с тропическим панкреатитом). Содержание цинка в эритроцитах было значительно ниже у пациентов с тропическим ХП по сравнению со здоровыми лицами (26,5 ± 9,5 и 38,0 ± 6,6 мг/г Hb соответственно; р < 0,001), а также при алкогольном ХП по сравнению со здоровыми (26,5 ± 9,5 мг/г Hb и 38,0 ± 6,6 мг/г Hb соответственно; р < 0,001). Выявлена положительная корреляционная связь уровня цинка в эритроцитах и уровня фекальной эластазы-1 (r = 0,587, р < 0,001) [16] .
Описаны результаты наблюдения за 12 больными ХП с болевым абдоминальным синдромом или перенесшими атаку панкреатита за год перед началом лечения комплексом препаратов, содержащим L-метионин, β-каротин, витамин C, витамин E и органический селен. Интенсивность болевого абдоминального синдрома значительно снизилась у 9 пациентов, полностью боль исчезла у 3 больных c достоверным снижением частоты госпитализаций (1,5 ± 1,62 и 0,25 ± 0,45 соответственно, p = 0,03) [17].
Сотрудники Department of Medical Gastroenterology, Manchester Royal Infirmary (Великобритания) опубликовали результаты 20-недельного двойного слепого перекрестного исследования, в котором пациенты с заболеваниями ПЖ получали 2 таблетки/сут, содержащие в целом 600 мкг органического селена, 9000 МЕ β-каротина, 0,54 г витамина. С, 270 МЕ витамина Е и 2 г метионина. Двадцать больных завершили протокол (8 – с идиопатическим ХП, 7 – с алкогольным ХП, 5 – с острым идиопатическим панкреатитом). Двадцать человек были обследованы в качестве контрольной группы. У 6 пациентов регистрировались атаки панкреатита во время приема плацебо, в то время как при приеме комплекса препаратов атаки не было ни в одном случае (p = 0,032). Количественный анализ выраженности болевого абдоминального синдрома продемонстрировал существенный положительный эффект комплексного лечения по сравнению с плацебо (исходный уровень и плацебо, p = 0,073; комплекс и исходный уровень, p < 0,001; комплекс и плацебо, p = 0,049). Исходный уровень маркеров свободных радикалов (9-цис-, 11-транс-изомеров линолевой кислоты) незначительно снизился у пациентов, получавших плацебо, и существенно уменьшился на фоне применения антиоксидантов [5, 6].
В течение 9 лет, начиная с 1985 г., в Manchester pancreato-biliary team наблюдались 106 пациентов с болевой формой ХП (в 42 % случаев этиология панкреатита была алкогольной, в 28 % – смешанной, в остальных случаях панкреатит относился к идиопатическому). На фоне терапии описанной выше комбинации антиоксидантов у 73 % пациентов отмечено полное прекращение болевого синдрома, сохранение стойкой ремиссии; 26 % больных сообщили об уменьшении выраженности боли. В хирургическом лечении нуждались только 7 пациентов, у 6 проведен дренаж псевдокист и у 1 – холецистэктомия по поводу желчекаменной болезни [18].
Опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования, следующего за кросс-секционным ретроспективным наблюдением, в которое вошли 94 больных ХП. В течение 30 месяцев больные получали метионин, витамин С и селен. Применение данной комбинации приводило к значительному снижению выраженности болевого абдоминального синдрома [19].
Сотрудники Department of Surgery, Royal Victoria Hospital, Belfast, Northern Ireland (Великобритания) опубликовали результаты двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования, длившегося 20 недель. Тридцать шесть пациентов с ХП получали либо комплекс, содержащий 75 мг селена, 3 мг β-каротина, 47 мг α-токоферола ацетата, 150 мг витамина С и 400 мг метионина 4 раза/ сут, либо плацебо. По результатам анализа данных опросника SF-36 (Short Form Health Survey-36) прием комплекса способствовал значительному улучшению качества жизни за счет уменьшения выраженности болевого абдоминального синдрома (+17 среди пациентов, принимавших комплекс, и -7 среди пациентов, принимавших плацебо), повышения физической активности (+9 и -3 соответственно) и социальной активности (+8 и -7 соответственно), улучшения показателей общего восприятия состояния здоровья (+10 и -3 соответственно), ощущения улучшения состояния здоровья (+14 и -2 соответственно) [11].
Исследователи из Internal Medicine Department, Cardarelli Hospital (Италия) проводили наблюдение в течение 2 лет за тремя молодыми пациентами с наследственным панкреатитом. Два года были разделены на четыре периода по шесть месяцев каждый. В 1-м и 3-м периодах пациенты получали только пероральные анальгетики по требованию; во 2-м и 4-м периодах была добавлена пероральная антиоксидантная формула, которая содержала сульфаденозил-метионин (800 мг/сут), витамин C (180 мг/сут), витамин E (30 мг/сут), витамин А (2,40 мкг/сут) и селен (75 мкг/сут). Применение антиоксидантного комплекса привело к сокращению (p < 0,05) числа дней с болевым синдромом у всех трех пациентов в оба периода лечения, причем потребление анальгетиков в эти периоды было более низким [20].
В плацебо-контролируемом двойном слепом индийском исследовании пациенты-мужчины (35 – с алкогольным ХП и 92 – с идиопатическим) были рандомизированы в группы, где они получали плацебо (n = 56) или антиоксидантный комплекс (n = 71), содержащий аскорбиновую кислоту, β-каротин, токоферол, метионин, селен, в течение 6 месяцев. После 6 месяцев лечения число дней за месяц без болевого абдоминального синдрома (7,4 ± -6,8 и 3,2 ± 4,0 соответственно; р < 0,001; 95 % доверительный интервал – ДИ: 2,07-6,23) и сокращение числа таблеток анальгетиков в месяц (10,5 ± 11,8 и 4,4 ± -5,8 соответственно; р = 0,001; 95 % ДИ: 2,65– 9,65) были значительно выше в группе, получавшей комплекс, по сравнению с группой плацебо. Полное прекращение болевого синдрома зарегистрировано у 32 и 13 % пациентов соответственно (р = 0,009). Отмечено снижение уровня TBARS (тиобарбитуратных кислотно-реактивных соединений) до значений 3,5 ± -2,7 и 1,2 ± 2,7 нмоль/мл соответственно (р = 0,001; 95 % ДИ: 0,96–3,55) [10].
Полученные в вышеописанных исследованиях данные позволяют сделать вывод о дефиците антиоксидантных микронутриентов у больных ХП и, соответственно, положительном эффекте их дополнительного использования, проявившемся повышением качества жизни, уменьшением выраженности болевого абдоминального синдрома, улучшением антиоксидантной защиты и снижением маркеров тяжести ХП. Так, при внешнесекреторной недостаточности ПЖ прием аскорбиновой и никотиновой кислот способствует нарастанию концентрации амилазы, трипсина и липазы в дуоденальном содержимом.
При тяжелой стеаторее, обусловленной поражением ПЖ с развитием экзокринной недостаточности, в целом при синдроме мальассимиляции различной этиологии проводят заместительную терапию витаминами A, D, Е, К, витаминами группы В, фолиевой кислотой и препаратами железа [21].
В рекомендациях по лечению метаболических нарушений при синдроме нарушенного всасывания включена схема коррекции витаминной недостаточности:

  • 1-й день – витамины В12 и С;
  • 2-й день – В6;
  • 3-й день – В1 и витамин РР;
  • одновременно внутрь назначают рибофлавин по 0,01 г, фолиевую кислоту по 0,003 г 3 раза/сут, витамин А по 1 драже 3 раза/сут, витамин D3 в каплях по 10–20 капель/сут;
  • никотинамид или никотиновую кислоту назначают внутримышечно, начиная с 0,5 мл и прибавляя по 0,5 мл по следующей схеме: 2 мл – 2 дня, 3 мл – 3 дня и т. д. до 5 мл, а затем дозу уменьшают в той же последовательности;
  • для лечения анемии применяют препараты железа по 2 мл внутримышечно на протяжении 10–12 дней, затем – длительный прием препаратов железа внутрь [22].

ХП обусловлен различными этиологическими факторами и способствует увеличению риска развития рака ПЖ. За исключением наследственного панкреатита, у большинства пациентов с ХП не развивается рак ПЖ, несмотря на его повышенный риск. Это вызывает вопрос: есть ли дополнительные провоцирующие факторы, которые позволят нам определить, у каких пациентов с ХП возможно развитие рака ПЖ?

Нутритивный статус и рак ПЖ

Результаты ряда экспериментальных, клинико-биохимических и эпидемиологических исследований позволяют предположить, что наряду с обсуждаемыми механизмами канцерогенеза ПЖ определенную роль играют нарушения питания, являющиеся фактором риска развития панкреатита, а также скрытые и явные изменения нутритивного статуса, формирующиеся при ХП.
На модели химически-индуцированной аденокарциномы ПЖ у сирийского хомяка выявлено, что частота рака ПЖ при приеме витамина А была снижена до 64,3 % по сравнению с контрольной группой (100 %, р < 0,05) [23].
Витамин D – жирорастворимый, поэтому заболевания, связанные с синдромом мальдигестии жиров, в т. ч. с панкреатической экскреторной недостаточностью, характеризуются дефицитом витамина D [3–6]. Кроме того, нарушение статуса витамина D обусловлено использованием больными ХП редуцированного рациона, который содержит низкое количество жиров, что затрудняет усвоение витамина D, которое и без этого снижено в диете [24].
Выявлена значимая корреляция между степенью обострения ХП, показателями фекальной эластазы-1 и сниженным уровнем циркулирующего в крови витамина D3 [25]. В Чехии получены данные о том, что частота снижения уровня витамина D достигает 77 % у больных ХП алкогольной этиологии. В клинико-биохимическом исследовании, проведенном в ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения Москвы, включившем 100 больных ХП, частота дефицита 25(ОН) D3 среди больных ХП с экзокринной недостаточностью ПЖ составила 50 %, у пациентов без экзокринной недостаточности – 22 %. Частота дефицита 1,25(ОН)2D3 составила 20 и 24 % соответственно [26].
Рецепторы к витамину D содержатся в 35 органах и тканях [24]. Причем на ПЖ витамин 1,25(OH)2D3 оказывает двойной эффект [27]:

  1. Воздействуя на β-клетки, способствует увеличению синтеза и секреции инсулина.
  2. Воздействуя на раковые клетки, в т. ч. аденокарциномы ПЖ, оказывает антипролиферативный эффект, способствует индукции дифференциации.

Таким образом, дефицит витамина D, часто встречающийся у больных ХП, по системе “порочного круга” может явиться одним из звеньев канцерогенеза ПЖ. В эксперименте доказано, что аналоги витамина D обладают ингибирующим действием на клетки опухоли ПЖ. В исследовании Department of Oncology, Gastroenterology, Endocrinology and Metabolism, St. George’s Hospital Medical School (Великобритания) изучены эффекты 9-цис-ретиноевой кислоты (9cRA), аналогов витамина D EB1089 и CB1093 на линии клеток аденокарциномы ПЖ. Все вещества вызвали подавление роста клеток in vivo, но аналоги витамина D были более мощными как при монотерапии, так и в комбинации с 9cRA. Апоптоз был вызван во всех трех линиях за счет 9cRA, при этом ни EB1089, ни CB1093 не имели этого эффекта, а добавление EB1089 или CB1093 к 9cRA привело к существенному снижению апоптоза. Данные результаты свидетельствуют о том, что ретиноевая кислота и аналоги витамина D обладают ингибирующим действием на клетки опухоли ПЖ, но механизмы их действия различны [28].
Крайне интересными представляются данные 2 проспективных исследований, проведенных в США в когорте из 46 771 мужчины 40–75 лет с 1986 по 1990 г. в рамках the Health Professionals Follow-up Study и 75 427 женщин 38–65 лет с 1984 по 1990 г. в рамках the Nurses’ Health Study. По сравнению с людьми с самым низким потреблением витамина D (менее 150 МЕ/сут) относительный риск рака ПЖ при потреблении 150–299 МЕ/сут был 0,78 (95 % ДИ: 0,59–1,01); при потреблении 300–449 МЕ/сут – 0,57 (95 % ДИ: 0,40–0,83); при потреблении 450–599 МЕ/сут – 0,56 (95 % ДИ: 0,36–0,87) и при потреблении 600 МЕ/сут и более – 0,59 (95 % ДИ: 0,40–0,88) (р = 0,01). Эти ассоциации были более сильными у мужчин, чем у женщин. Полученные данные укрепили мнение, что низкое потребление витамина D связано с увеличением риска рака ПЖ [29].
Неожиданные результаты были получены при проведении проспективного исследования “случай–контроль” в рамках когорты Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention study, включившего финских мужчин-курильщиков в возрасте от 50 до 69 лет. Вопреки ожиданиям, лица с более высоким исходным статусом витамина D отличались увеличенным риском рака ПЖ по сравнению с лицами с более низким статусом. Так, в квинтиле с самым высоким уровнем витамина D отношение шансов (ОШ) составило 2,2 при сравнении с лицами в квинтиле с самым низким уровнем [30]. Необходимо отметить, что в данном исследовании в условиях выраженного оксидативного стресса обследуемые лица получали мегадозы α-токоферола и/или β-каротина, являющихся мощным антиоксидантом. В то же время их метаболиты, образующиеся в процессе антиоксидантной защиты, обладают прооксидантным, токсическим действием. При сбалансированном питании антиоксиданты единого витаминно-минерального комплекса восстанавливают эти метаболиты до исходных структур. При монотерапии мегадозами одного антиоксиданта развивается искусственный дефицит других коантиоксидантов, что в ряде случаев приводит к негативному для больного результату [1, 2]. Соответственно, при последующем анализе результатов наблюдения за лицами когорты Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Screening Trial в том же научном центре не было выявлено положительной ассоциации концентрации витамина D в плазме крови и риска рака ПЖ у лиц в возрасте 55–74 лет. Более того, отмечено возрастание риска рака у лиц с низкой инсоляцией, которая является фактором дефицита витамина D [31]. Необходимо отметить, что в этом центре в рамках когорты Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention study выявлено, что лица с наиболее высоким статусом α-токоферола имели низкий риск рака ПЖ по сравнению с мужчинами с его низким уровнем (ОШ = 0,52; 95 % ДИ: 0,34–0,80; р = 0,03) [32].
Сотрудники Cancer Prevention Studies Branch, Division of Clinical Science, National Cancer Institute (США) изучали связь диеты с развитием рака ПЖ в упоминающейся выше когорте Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study. Из 27 101 здорового мужчины-курильщика в возрасте 50–69 лет рак ПЖ развился у 157 в течение 13 лет – с 1985 до 1997 г. Риск развития рака ПЖ имел обратную связь с уровнем потребления фолатов (OШ = 0,52; 95 % ДИ: 0,31– 0,87; p = 0,05) [33]. Данная обратная ассоциация, возможно, также объясняется тем фактом, что фолаты являются компонентом единого витаминно-минерального комплекса организма, а их высокое нутритивное потребление способствовало восстановлению α-токоферола и β-каротина из метаболитов.
Когорта Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) включила 51 988 мужчин и 57 187 женщин в возрасте 55–74 лет. Наблюдение за ними проводилось в течение 6,5 лет. У женщин в квартиле с самым высоким потреблением фолатов по сравнению с квартилем с самым низким потреблением было отмечено значительное снижение риска рака ПЖ (ОШ = 0,47; 95 % ДИ: 0,230,94; р = 0,09). У женщин была выявлена значительная обратная зависимость общего потребления фолатов (с едой и в составе витаминных и витаминно-минеральных комплексов) и риска рака ПЖ (р = 0,04) [34]. Отсутствие ассоциации у мужчин, вероятно, объясняется большей, чем у женщин, ролью таких факторов риска, как курение, употребление алкоголя и жирной пищи, влияние которых нивелирует эффект высокого потребления фолатов.
В четырех больших проспективных когортных исследованиях, включивших 208 больных и 623 лица контрольной группы, не были выявлены ассоциации содержания (фолатов, витамина B6 в виде его наиболее активного метаболита пиридоксаль-5-фосфата, витамина B12 в плазме крови) и риска рака ПЖ. Однако в подгруппе лиц, дополнительно не принимавших витаминные комплексы, выявлена умеренная обратная связь между уровнем фолатов, пиридоксаль-5-фосфата, витамина В12 и риском рака [35].
За 1984–1988 гг. сотрудники Department of Epidemiology, National Institute of Public Health and Environmental Protection (Нидерланды) в сотрудничестве с International Agency for Research on Cancer провели исследование типа “случай–контроль” с целью изучения роли диеты в развитии экзокринной карциномы ПЖ. Полуколичественный анкетный опрос частоты потребления за год до установления диагноза был проведен у 164 пациентов, в контрольную группу вошли 480 человек. Выявлена последовательная обратная ассоциация риска карциномы с ежедневным потреблением овощей, прошедших кулинарную обработку, и свежих, прежде всего крестоцветных. Среди респондентов, опрошенных непосредственно, которые составили примерно половину группы, выявлена отчетливая обратная связь между раком ПЖ и потреблением бобовых, стручковых, помидоров, сыра, употребление которых ограничено при ХП, а также ферментированных изделий из молока. Обратные ассоциации с потреблением фруктов и витамина С были только у женщин [36].
Мета-анализ, включивший четыре исследования типа “случай–контроль” и пять когортных исследований, выявил обратную связь между потреблением цитрусовых, которое ограничено у больных ХП, и риском рака ПЖ. В целом ОШ для потребления цитрусовых составило 0,83 при 95 % ДИ 0,70–0,98. Правда, наблюдалась большая разнородность результатов с более слабой ассоциацией в исследованиях “случай–контроль” [37].
На объединенной встрече Международной ассоциации панкреатологов и Японского панкреатологического общества, которая состоялась в Японии (Фукуока) в июле 2010 г., большой интерес вызвала проблемная лекция “Нутритивные стратегии в профилактике рака ПЖ”, прочитанная известным американским панкреатологом V.L.W. Go [38], по данным которого к факторам риска рака ПЖ относят генетическую предрасположенность (15 %), курение (25 %), ожирение (15 %), диетические факторы (35 %), ХП и др. (10 %). Следовательно, рациональное питание, возможно, имеет значение в профилактике рака ПЖ. Нутриенты могут влиять на риск развития рака несколькими путями (рис. 1). В отношении рака ПЖ доказано, что его риск повышен у лиц, злоупотребляющих алкоголем и курящих, и понижен у людей, потребляющих большое количество овощей и фруктов (рис. 2). Особую роль в профилактике рака ПЖ отводят овощам семейства крестоцветных. Так, в когортном исследовании, проведенном в Швеции, в которое вошли около 82 тыс. мужчин и женщин, была показана обратная связь между потреблением этих овощей и риском рака ПЖ. Однако значительная часть представителей крестоцветных (горчица, редис, хрен, японская редька, брюква, репа) ограничена в применении больными ХП. Проведено 2 многоцентровых исследования с участием 183 518 и 424 978 человек, по результатам которых доказана роль кверцетина, кемпферола, мирицитина в снижении риска рака ПЖ. Оба исследования продемонстрировали обратную зависимость между потреблением продуктов, богатых этими флавонолами, и риском рака ПЖ, особенно среди курильщиков.

Заместительная полиферментная терапия

Постулируется, что заместительная полиферментная терапия является ведущим методом уменьшения проявлений мальдигестии и мальабсорбции (учащения стула, лиентереи, стеатореи, метеоризма, болей в животе), но и многочисленных проявлений, обусловленных недостатком поступления пластических веществ, витаминов, электролитов. Естественно, одним из эффектов данной терапии являются улучшение течения ХП, профилактика его усугубления и канцерогенеза ПЖ. Причем положительное влияние на течение ХП оказывается за счет не только уменьшения проявлений мальдигестии и мальабсорбции, но и возможности расширения рациона питания, уменьшения ситофобии из-за купирования болевого абдоминального синдрома.
Однако имеются различия в рекомендациях по тактике проведения полиферментной терапии. Существует мнение о достаточности применения любого препарата панкреатина в дозах 6000–10000 ЕД липазы на прием пищи. При этом ведущие отечественные и зарубежные работы по панкреатологии говорят о том, что лечение экзокринной панкреатической недостаточности ПЖ включает не только заместительную ферментную терапию, но и специфическую нутритивную коррекцию, которая складывается из рекомендаций общего характера: высокого содержания белка в рационе (до 150 г/сут), снижения на 50 % от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преимущественно среднецепочечные триглицериды, монои полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перевариваются панкреатической липазой и всасываются без образования мицелл, а также антиоксидантные витаминно-минеральные комплексы с достаточным содержанием жирорастворимых витаминов.
На первый взгляд не вызывает сомнения необходимость назначения препаратов 4-го поколения (энтеросолюбильных минимикросфер). Однако в России продолжают рекомендовать таблетки панкреатина различных производителей и, что особенно печально, порой назначают не только чистый панкреатин, но и препараты с компонентами желчи. Если опираться на экспериментальные исследования, в которых была показана зависимость размера частиц от скорости их эвакуации из желудка, особенно одновременно с пищей, становится понятно следующее: крупные таблетки (больше 2 мм в диаметре) через пилорический канал проходят достаточно медленно, чаще не проходят целиком вовсе. Большая часть из них разрушается и только в виде фрагментов проходит в двенадцатиперстную кишку. Энтеросолюбильная оболочка, покрывающая таблетки крупного размера, еще больше задерживает таблетки в желудке, поскольку фрагментирование таблеток возможно только при рН выше 5, а чаще – 6. В этих условиях говорить об одновременной эвакуации таблеток и пищи вообще не приходится. Задержка таблеток в желудке, позднее их фрагментирование способствуют частичной инактивации компонентов препарата (панкреатические липаза и протеазы необратимо инактивируются при рН ниже 3 и 4 соответственно), достигающей 80 % [3, 4, 21, 39].
Другой причиной, объясняющей их практическую непригодность, является низкое содержание липазы в 1 таблетке, что определяет необходимость применения не менее 5–7 таблеток на прием пищи, и это без учета того, что препарат частично инактивируется в желудке при “разваливании” крупной таблетки; так что потенциальная доза должна быть еще выше минимум в 2 раза. Поэтому только современные полиферментные препараты с активностью 25000–40000 ЕД липазы (Креон) способны полностью заменить экзокринную функцию ПЖ при ХП с внешнесекреторной недостаточностью (рис. 3). Их назначают пожизненно, однако вариабельность дозы зависит от соблюдения больным диеты. При выборе дозы панкреатина необходимо руководствоваться данными активности фекальной эластазы. Коррекцию дозы осуществляют на основании клинических данных (купирования диареи и стеатореи, метеоризма, стабилизации и набора массы тела), лабораторных показателей (снижения содержания жира в стуле, уменьшения объема фекалий, исчезновения нейтрального жира при микроскопии), результатов дыхательных изотопных исследований с мечеными триглицеридами или крахмалом [3, 4, 21, 39, 40].


Только применение более современных препаратов, сочетающих кислотоустойчивость, одновременный с химусом пилоро-дуоденальный транзит, быструю активацию, высокое содержание протеаз, является залогом успешного лечения и улучшения качества жизни больных. Всеми проведенными исследованиями, опубликованными до настоящего времени, доказано, что наибольшей эффективностью при лечении панкреатической недостаточности характеризуются только препараты 4-го поколения (Креон и аналоги), что в значительной степени определяет целесообразность использования Креона для купирования экзокринной панкреатической недостаточности. Причем по закону обратной связи данный эффект способствует улучшению течения ХП, профилактике усугубления его течения и, вероятно, профилактике канцерогенеза ПЖ.


Информация об авторах:
Маев Игорь Вениаминович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кафедры
пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ.
Тел.: 8 (499) 181-17-54, 8 (499) 187-09-72, e-mail: aldoc1@rambler.ru, proped@mail.ru;
Казюлин Александр – доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних
болезней и гастроэнтерологии МГМСУ;
Баранская Елена Константиновна – доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней,
ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, УКБ № 2;
Кучерявый Юрий Александрович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних
болезней и гастроэнтерологии МГМСУ;
Москалева Анна Борисовна – врач отделения гастроэнтерологии НУЗ ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД

Список литературы

1. Маев И.В., Петухов А.Б., Тутельян В.А. и др. Биологически активные добавки к пище в профилактической и клинической медицине. М., 1999. С. 74.

2. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: Справочник. М., 2004. С. 240.

3. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. М., 2005. С. 504.

4. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. М., 2008. Т. 2.

5. Uden S, Acheson DW, Reeves J, et al. Antioxidants, enzyme induction, and chronic pancreatitis: a reappraisal following studies in patients on anticonvulsants. Eur J Clin Nutr 1988;42(7):561–69.

6. Uden S, Schofield D, Miller PF, et al. Antioxidant therapy for recurrent pancreatitis: biochemical profiles in a placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1992;6(2):229–40.

7. Mirvish S. Effects of vitamin C and E on N-nitroso compound formation, carcinogenesis, and cancer. Cancer 1986;58:1842–50.

8. Bilton D, Schofield D, Mei G, et al. Placebocontrolled trials of antioxidant therapy including Sadenosulmethionine in patients with recurrent non-gallstone pancreatitis. Drug Invest 1994;8:10–20.

9. Schulze MB, Hoffmann K, Kroke A, et al. Dietary patterns and their association with food and nutrient intake in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)Potsdam study. Br J Nutr 2001;85(3):363–73.

10. Bhardwai P, Garg PK, Maulik SK, et al. A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2009; 136(1):149–59.

11. Kirk GR, White JS, McKie L, et al. Combined antioxidant therapy reduces pain and improves quality of life in chronic pancreatitis. J Gastrointest Surg 2006;10(4):499–503.

12. Dite P, Precechtelova M, Novotny I, et al. Changes of reactive oxidative substances in patients with morphologically different degrees of chronic pancreatitis and effects of long-term therapy with natural antioxidants. Gastroenterologia Polska 2003;10:379–83.

13. Lu XL, Song YH, Fu YB, et al. Ascorbic acid alleviates pancreatic damage induced by dibutyltin dichloride (DBTC) in rats. Yonsei Med J 2007;48:1028–34.

14. Swiery JH, Mann GE. Role of oxidative stress in the pathogenesis of acute pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1996;31(219):10–5.

15. Curran FJ, Sattar N, Talwar D, et al. Relationship of carotenoid and vitamins A and E with the acute inflammatory response in acute pancreatitis. Br J Surg 2000;87(3):301–05.

16. Girish BN, Rajesh C, Vaidyanathan K, et al. Zinc Status in Chronic Pancreatitis and its Relationship with Exocrine and Endocrine Insufficiency. JOP J Pancreas (Online) 2009;10(6):651–56.

17. De las Heras Castano G, Garcia de la Paz A, Fernandez MD, et al. Use of antioxidants to treat pain in chronic pancreatitis. Rev Esp Enferm Dig 2000;92(6):375–85.

18. Whiteley GSW, Kirenle APB, McCloy RF, et al. Long term pain relief without surgery in chronic pancreatitis: value of antioxidant therapy. Gastroenterology 1993;14:343.

19. McCloy R. Chronic pancreatitis at Manchester, UK. Focus on antioxidant therapy. Digestion 1998;59(4):36–48.

20. Uomo G, Talamini G, Rabitti PG. Antioxidant treatment in hereditary pancreatitis. A pilot study on three young patients. Dig Liver Dis 2001;33(1):58–62.

21. Охлобыстин А.В., Ивашкин В.Т. Алгоритмы ведения больных острым и хроническим панкреатитом // Consilium medicum 2000. Т. 2. № 7. С. 27–36.

22. Парфенов А.И., Крумс Л.М. Синдром нарушенного всасывания // Consilium medicum 2003. №. 2. С. 27–9.

23. Wenger FA, Kilian M, Ridders J, et al. Influence of antioxidative vitamins A, C and E on lipid peroxidation in BOP-induced pancreatic cancer in Syrian hamsters. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2001;65(3):165–71.

24. Казюлин А.Н. Витамин D. М., 2007. C. 106.

25. Dujsikova H, Dite P, Tomandl J, et al. Occurrence of metabolic osteopathy in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology 2008; 8(6):583–86.

26. Чернышева И.В. Нарушение минеральной плотности костной ткани и их медикаментозная коррекция у больных хроническим панкреатитом. Дисс. канд. мед. наук. ЦНИИ гастроэнтерологии. М., 2010. C. 23.

27. Brown AJ, Dusso A, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 1999;277:157–75.

28. Pettersson F, Colston KW, Dalgleish AG. Differential and antagonistic effects of 9-cisretinoic acid and vitamin D analogues on pancreatic cancer cells in vitro. Br J Cancer 2000;83(2):239–45.

29. Skinner HG, Michaud DS, Giovannucci E, et al. Vitamin D intake and the risk for pancreatic cancer in two cohort studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(9):1688–95.

30. Stolzenberg-Solomon RZ, Vieth R, Azad A, et al. A prospective nested case-control study of vitamin D status and pancreatic cancer risk in male smokers. Cancer Res 2006;66(20): 10213–19.

31. Stolznberg-Solomon RZ, Hayes RB, Horst RL, et al. Serum vitamin D and risk of pancreatic cancer in the prostate, lung, colorectal, and ovarian screening trial. Cancer Res 2009;69(4): 1439–47.

32. Stolzenberg-Solomon RZ, Sheffler-Collins S, Weinstein S, et al. Vitamin E intake, alphatocopherol status, and pancreatic cancer in a cohort of male smokers. Am J Clin Nutr 2009;89(2):584–91.

33. Sheldon CD, Hodson ME, Carpenter LM, et al. A cohort study of cystic fibrosis and malignancy. Br J Cancer 1993;68:1025–28.

34. Oaks BM, Dodd KW, Meinhold CL, et al. Folate intake, post-folic acid grain fortification, and pancreatic cancer risk in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Am J Clin Nutr 2010;91(2):449–55.

35. Schernhammer E, Wolpin B, Rifai N, et al. Plasma folate, vitamin B6, vitamin B12, and homocysteine and pancreatic cancer risk in four large cohorts. Cancer Res 2007;67(11):5553–60.

36. Gale CR, Ashurst HE, Powers HJ, et al. Antioxidant vitamin status and carotid atherosclerosis in the elderly. Am J Clin Nutr 2001;74(3):402–08.

37. Bae JM, Lee E, Guyatt JG. Citrus fruit intake and pancreatic cancer risk: a quantitative systematic review. Pancreas 2009;38(2):168–74.

38. Joint meeting of the International Association of pancreatology and the Japan Pancreas Society 2010. JJpnPancSoc 2010;25(3):496.

39. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Москалева А.Б. Хронический панкреатит мифы и реалии // Фарматека 2010. № 12(206): С. 24–31.

40. Layer P, Keller J. Lipase supplementation therapy: standards, alternatives, and perspectives. Pancreas 2003;26(1):1–7.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь