Неалкогольная жировая болезнь печени как триггер полиморбидности: есть ли выход из тупика?

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является мультисистемным заболеванием, не только поражающим печень с развитием осложнений вплоть до цирроза, но и сопровождающимся увеличением риска развития таких заболеваний/состояний, как сахарный диабет, сердечно-сосудистая патология, метаболический синдром, а также онкологические заболевания. В связи с этим НАЖБП представляет собой медико-социальное бремя, ассоциированное с высокой смертностью и снижением качества жизни пациентов. Для повышения осведомленности врачей о данной патологии и системного подхода к фармакотерапии в 2022 г. в России впервые был выпущен Национальный Консенсус по ведению взрослых пациентов с НАЖБП. Согласно консенсусу, критериями рациональной лекарственной терапии являются не только влияние на замедление прогрессирования повреждения печени вплоть до регресса стеатоза, стеатогепатита и фиброза, но и снижение кардиометаболических факторов риска. В настоящее время данным требованиям отвечает только урсодезоксихолиевая кислота (УДХК). Помимо этого данный препарат обладает синергичным гиполипидемическим эффектом при комбинированном применении со статинами, что делает его препаратом выбора при лечении НАЖБП на любой стадии. С учетом высокой эффективности и большой доказательной базы УДХК включена в рекомендации по НАЖБП и сочетанной патологии различными медицинскими ассоциациями: гастроэнтерологическими, кардиологическими, терапевтическими.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое заболевание метаболического генеза у лиц с отсутствием экзогенных факторов токсического поражения печени (например, этанол), обусловленное накоплением липидов в составляющих печеночную дольку клеточных элементах, морфологически подтверждаемое стеатозом, стаетогепатитом, фиброзом, циррозом или аденокарциномой. Диагноз НАЖБП верифицируется при накоплении липидов в виде триглицеридов (ТГ) в количестве более 5–10% массы гепатоцитов или при наличии более 5% печеночных клеток, содержащих депозиты липидов [1].

НАЖБП в настоящее время достигла масштабов эпидемии, став наиболее частой причиной хронических заболеваний печени в западных странах [2–4]. По оценкам, ее распространенность составляет около 20–30% среди взрослого населения и достигает пика в 70–90% среди людей, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа (СД2) [5]. В США в течение последних 30 лет НАЖБП является единственным заболеванием печени с устойчивым ростом распространенности: с 20,0% (1988–1994) до 31,9% (2013–2016) (р<0,0001) синхронно с ростом показателей распространенности СД2 и ожирения [5]. Для сравнения: распространенность хронического гепатита В и алкогольной болезни печени оставалась стабильной - 0,3 и 0,4%, 0,8 и 1,0% соответственно (р>0,05), а распространенность хронического гепатита С вообще снизилась (почти в 2 раза) – с 1,6% в 1988–1994-х до 0,9% в 2013–2016 гг. (р=0,03), благодаря раннему выявлению и эффективному лечению [5].

В России же, по данным клинико-эпидемиологического исследования, доля лиц с верифицированным диагнозом НАЖБП на амбулаторном приеме вне зависимости от причины обращения составила 37,3% [6]. При этом частота НАЖБП прогрессивно возрастала по мере увеличения возраста пациентов: с 2,90% в возрастной группе 12–17 лет до 42,96% у пациентов в возрасте 60–69 лет. Максимальная распространенность неалкогольного стеатоза (НАС) отмечена в возрастной группе 70–80 лет (34,26%), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) – у пациентов 50–59 лет (10,95%) [6].

«Эпидемия» НАЖБП находится в фокусе внимания экспертов во всем мире: так, в 2020 г. международный консенсус экспертов [7] предложил новую формулировку диагноза «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени» (МАЖБП). Были введены новые критерии диагностики этого состояния, основанные на признаках стеатоза печени, в дополнение к одному из следующих трех критериев, а именно к избыточной массе тела/ожирению, наличию СД2 или признакам метаболической дисрегуляции. Это позволяет стратифицировать диагноз и степень тяжести данного состояния за рамками простой дихотомической классификации по наличию/отсутствию стеатогепатита, а также улучшить медицинскую помощь и продвинуть вперед клиническую и научную области исследований патологии печени [11].

С учетом вышеуказанных тенденций бремя НАЖБП, ожирения, метаболического синдрома (МС) будет только расти, что диктует необходимость поиска новых комплексных стратегий лечения и профилактики этих состояний.

Патогенез

Исходя из предположения, что НАЖБП представляет собой континуум от простого стеатоза до НАСГ, для объяснения патогенеза НАЖБП была выдвинута широко известная и в настоящее время теория «двух ударов» [8]. Согласно этой точке зрения, накопление жира в печени с развитием стеатоза является «первым ударом» и предпосылкой к развитию повреждения гепатоцитов, тогда как дальнейшее инициирование выработки цитокинов, адипокинов, а также развитие окислительного стресса, дисфункции митохондрий и/или стресса эндоплазматического ретикулума представляют собой «второй удар», стимулирующий прогрессирование НАСГ и развитие фиброза [9]. Однако накопленные за последние года знания подтверждают, что патогенез НАЖБП имеет многофакторный характер, ключевыми звеньями которого помимо вышеуказанных патофизиологических механизмов являются такие параллельно протекающие процессы, как активация иммунной системы печени, липотоксичность, инсулинорезистентность (ИР), генетическая предрасположенность, а также воздействие микробиоты [10].

Нарушение энергетического баланса, обусловленное избытком субстратов, таких как жирные кислоты и углеводы, на фоне нарушения метаболизма глюкозы, а также развитие ИР являются основными звеньями патогенеза НАЖБП и ассоциированных с ними сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [11–13]. Избыточное накопление свободных жирных кислот (СЖК) в большей степени обусловлено избыточным потреблением жиров с пищей, липогенезом de novo, а также их поступлением из адипоцитов [12, 13]. При ожирении наблюдается поступление в печень большого количества СЖК, обусловливая избыточность энергетических субстратов, что также в конечном итоге приводит к ИР, накоплению липидов и высвобождению медиаторов воспаления [14]. Известно, что ИР коррелирует с изменениями секреции воспалительных цитокинов и адипокинов [15]. Адипонектин регулирует метаболизм глюкозы в организме, гомеостаз инсулина, окисление СЖК и чувствительность печени к инсулину [15, 16]. Исследования показали, что у пациентов с НАЖБП уровень адипонектина в сыворотке крови ниже, чем у здоровых людей, что во многом объясняет, почему у пациентов с НАЖБП развивается ИР [16–18]. Гиперинсулинемия, ассоциированная с ИР, опосредует усиление печеночного глюконеогенеза и хроническую гипергликемию, а также приводит к усилению липогенеза de novo в печени и нарушению регуляции липолиза жировой ткани, что в конечном ит...

0,0001)>

Остроумова О.Д., Телкова С.С., Дубинина А.В., Клепикова М.В., Кочетков А.И.