Нестероидные противовоспалительные препараты

Постоянное увеличение количества применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) способствовало нарастающему пониманию их роли в увеличении числа желудочно-кишечных неблагоприятных реакций. Одновременно обнаружили и взаимосвязь между печеночными неблагоприятными реакциями и НПВП. Однако многие врачи по-прежнему недостаточно осведомлены о гепатотоксичности назначаемых ими НПВП, хотя фармакоэпидемиологические исследования последних лет убедительно доказали опасность печеночных неблагоприятных реакций, связанных с применением НПВП. Оказалось, что НПВП, широко применяемые в лечении ревматических заболеваний, могут быть причиной потенциально смертельных печеночных неблагоприятных реакций, которые обычно возникают в течение первых двенадцати недель терапии. Такие реакции свойственны всем НПВП, особенно чувствительны к ним женщины с аутоиммунными заболеваниями. Функциональные нарушения печени обычно нормализуются через 4—6 нед после отмены препарата, но у некоторых больных может развиться острая печеночная недостаточность. Необходимо соблюдать бдительность при назначении НПВП, поскольку все они могут быть причиной печеночных неблагоприятных реакций, хотя считается, что риск возникновения клинически значимых поражений печени невысок и оценивается как 1—8 случаев на 100 000 пациенто-лет лечения. Возможно, такие показатели объясняются сложностью диагностики, поскольку на легкое гепатотоксическое действие НПВП обычно не обращают внимания, а выраженные нарушения функции печени обычно связывают с другими факторами. Применение НПВП может быть связано с серьезными печеночными неблагоприятными реакциями.

Постоянное увеличение количества применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) способствовало нарастающему пониманию их роли в увеличении числа желудочно-кишечных неблагоприятных реакций. Одновременно обнаружили и взаимосвязь между печеночными неблагоприятными реакциями и НПВП. Однако многие врачи по-прежнему недостаточно осведомлены о гепатотоксичности назначаемых ими НПВП, хотя фармакоэпидемиологические исследования последних лет убедительно доказали опасность печеночных неблагоприятных реакций, связанных с применением НПВП. Оказалось, что НПВП, широко применяемые в лечении ревматических заболеваний, могут быть причиной потенциально смертельных печеночных неблагоприятных реакций, которые обычно возникают в течение первых двенадцати недель терапии. Такие реакции свойственны всем НПВП, особенно чувствительны к ним женщины с аутоиммунными заболеваниями. Функциональные нарушения печени обычно нормализуются через 4—6 нед после отмены препарата, но у некоторых больных может развиться острая печеночная недостаточность. Необходимо соблюдать бдительность при назначении НПВП, поскольку все они могут быть причиной печеночных неблагоприятных реакций, хотя считается, что риск возникновения клинически значимых поражений печени невысок и оценивается как 1—8 случаев на 100 000 пациенто-лет лечения. Возможно, такие показатели объясняются сложностью диагностики, поскольку на легкое гепатотоксическое действие НПВП обычно не обращают внимания, а выраженные нарушения функции печени обычно связывают с другими факторами. Применение НПВП может быть связано с серьезными печеночными неблагоприятными реакциями.

В качестве примера приводим историю болезни Г., у которой на фоне полного здоровья появилась боль в межфаланговом суставе 1-го пальца правой кисти, прошедшая самостоятельно. После двухнедельного летнего отдыха в Алуште одновременно с возобновлением боли в этом же суставе заболели лучезапястные и коленные суставы. Затем присоединилась лихорадка с подъемами температуры до 38—39° С. Больная была обследована в поликлинике по месту жительства. Анализ крови показал: гемоглобин — 124 г/л, лейкоциты — 15 600x10⁹/л, скорость оседания эритроцитов — 55 мм/ч, наличие С-реактивного белка; функциональные пробы печени и почек не изменены. Диагностирован ревматоидный артрит и назначены НПВП. Заметного улучшения не было, поэтому больную госпитализировали в ревматологическое отделение одной из городских больниц, где она продолжила лечение НПВП в терапевтических дозах. Спустя три недели появились гастралгии, иктеричность склер, желтушность кожных покровов, сонливость. Уровень общего билирубина в 6 раз превысил верхнюю границу нормы, аспартатаминотрансферазы (АСТ) — в 3,5 раза. С подозрением на острый гепатит ее перевели в инфекционную больницу, однако маркеры гепатитов А, В и С не обнаружены, посев крови на стерильность роста флоры не дал. Сохранялись подъемы температуры до 38—39° С с ознобами и потливостью. В анализе крови: гемоглобин — 93 г/л, лейкоциты — 16 700x10⁹/л, тромбоциты — 356x10⁹/л, скорость оседания эритроцитов — 51 мм/ч. Показатели общего и прямого билирубина в 4 раза превышали верхнюю границу нормы, АСТ и аланинаминотрансферазы (АЛТ) — в 20 раз. Переведена в терапевтическую клинику, где с целью уточнения диагноза проводили дополнительные обследования: маркеры гепатитов В и С не выявлены, рибонуклеиновой кислоты вируса гепатитов А, В, С не обнаружено. При многократных посевах крови на стерильность роста флоры не обнаружено. На ультразвуковом исследовании брюшной полости правая доля печени увеличена (152 мм), левая доля увеличена в длину и выступает из-под реберной дуги на 50 мм, селезенка не увеличена.

Для уточнения характера патологии печени была проведена ее биопсия. В гистологических препаратах определяется наличие фрагментов ткани печени, четырех портальных трактов небольшого размера; в III зоне ацинуса определяются очаги средне- и крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, выраженный холестаз, некроз гепатоцитов с лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией и примесью значительного количества эозинофильных лейкоцитов, единичными плазматическими клетками; в одном из фрагментов в III зоне ацинуса наряду с холестазом определяются мелкие очажки пролиферации купферовских клеток и фибробластов. В других зонах ацинуса отдельные гепатоциты некротизированы с очаговой лимфомакрофагальной реакцией. В портальных трактах — скудная инфильтрация с примесью эозинофилов.

Заключение: токсическое поражение печени с холестазом, протекающее по типу острого гепатита, вероятно, лекарственной этиологии.

Биопсия печени осложнилась паренхиматозным кровотечением с падением гемоглобина до 75 г/л, для остановки которого потребовался перевод в хирургическое отделение и проведение лапаротомии. В связи с развившимся двухсторонним гидротораксом проводились плевральные пункции с эвакуацией жидкости.

Диагноз при выписке: “Ревматоидный артрит типа Стилла, с системными проявлениями (поражени...

Ю.В. МУРАВЬЕВ, заведующий лабораторией по изучению безопасности антиревматических препаратов ГУ Института ревматологии РАМН, профессор, доктор медицинских наук