Новая стратегия муколитической терапии в современной врачебной практике

27.02.2018
644

Кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова, г. Москва

Многолетние врачебные наблюдения за использованием амброксола привлекают в настоящее время все большее внимание. Именно амброксол, относящийся к группе муколитических и отхаркивающих средств (экспекторантов), признается субстанцией, активно влияющей на базовые механизмы физиологической продукции и транспорта бронхиальной слизи. Благодаря этим свойствам ведущим показанием к его назначению является «секретолитическая» терапия острых и хронических легочных заболеваний, ассоциированных с гиперсекрецией трахеобронхиального секрета и нарушением его транспорта. Целью настоящего обзора является оценка фармакологических и клинических данных о секретолитической и мукокинетической активности амброксола с обоснованием новой стратегии его применения в практике терапевта. В работе использовался ретроспективный анализ результатов фармакологических и клинических исследований отечественных и зарубежных авторов за период с 1967 по 2017 г. В анализ включались данные исследований, имеющие адекватный дизайн с позиций «надлежащей клинической практики» (GCP) и доказательной медицины. Сделано заключение, что амброксол как лекарственное средство обладает рядом оригинальных свойств, в числе которых: 1) достоверная высокая секретолитическая активность, способствующая клиренсу слизи, экспекторации секрета, уменьшению продуктивного кашля; 2) противовоспалительная и антиоксидантная активность; 3) локальный обезболивающий (анестетический) эффект посредством блокировки натриевых каналов клеточных мембран. Уменьшение частоты обострений хронической обструктивной болезни легких служит доказательством значимых клинических эффектов амброксола. Эффект анестезии слизистых оболочек относят к новому фармакологическому действию амброксола, полезному в терапии острого бронхита и ОРВИ. Эффективность и безопасность применения амброксола в клинической практике испытана полувековым опытом его назначения. Современная стратегия муколитической терапии способна существенно улучшить качество лечения и прогноз пациентов, имеющих острые и хронические легочные заболевания с гиперсекрецией трахеобронхиального секрета, нарушениями мукоцилиарного клиренса и непродуктивным кашлем.

ВВЕДЕНИЕ

Гиперсекреция трахеобронхиального секрета в дыхательных путях является характерной особенностью острых и хронических легочных заболеваний, таких как острый и хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз, бронхоэктатическая болезнь и бронхиальная астма. Регулярный кашель с экспекторацией мокроты (продуктивный кашель) вместе с нарушениями мукоцилиарного клиренса (МЦК) являются значимыми при клинической оценке тяжести легочного заболевания и аргументом в пользу назначения муколитических и мукоактивных препаратов. Основной механизм действия современных муколитических средств состоит в воздействии на характер секрета (снижение вязкости), объем и характер мобилизации мокроты через их взаимодействие с эпителием бронхов и бронхиол [1].

Современная классификация мукоактивных препаратов проста и базируется на их основном действии. Принято выделять экспекторанты (отхаркивающие), муколитики, мукокинетики и мукорегуляторы. Такие средства, как экспекторанты, усиливают секрецию муцинов и повышают их гидратацию (гвайфенезин, гипертонический раствор). Муколитики существенно уменьшают вязкость слизи (N-ацетилцистеин, карбоцистеин, дорназа альфа). Мукокинетики активно изменяют активность движения ресничек, что повышает мобилизацию секрета и облегчает кашель (амброксол, β2-адреноагонисты, сурфактант) [2].

В настоящее время пристальное внимание обращено к яркому представителю вазициноидов амброксолу – единственному метаболиту бромгексина, обладающему выраженным стимулирующим влиянием на МЦК. Отмечается существенное нарастание числа рандомизированных клинических исследований, изучающих его эффективность при респираторных заболеваниях с гиперсекрецией секрета при ХОБЛ [3], обострениях хронического бронхита [4–8], у пациентов с муковисцидозом [9, 10], при терапии новорожденных с болезнью гиалиновых мембран (респираторный дистресс-синдром новорожденных) [11, 12], у пациентов с бронхиальной астмой [13], при антиоксидантной терапии [14], для предупреждения бронхолегочных осложнений после торакальных вмешательств [15], при острых заболеваниях верхних дыхательных путей [16], легочных альвеолярных протеинозах [17]. В экспериментальных работах на животных изучается возможность использования амброксола для уменьшения фиброзирования легочной ткани [18].

ХИМИЧЕСКАЯ ФОРМУЛА И СВОЙСТВА МОЛЕКУЛЫ

Амброксол представляет собой производ­ное бензиламинов – транс-4-[(2-амино-3,5-дибромбензил) амино] циклогексанола гидро­хлорид. По своей химической формуле амброксола гидрохлорид представляет собой активный N-десметил-метаболит бромгексина – синтетического производного алкалоида вазицина – вещества, получаемого путем экстракции из травы Adhatoda vasica (Адатода сосудистая), которая последние девять столетий известна в аюрведической медицине арабских и европейских стран как противовоспалительное, обезболивающее, отхаркивающее, диуретическое, противоастматическое и абортивное средство, обладающее к тому же антисептическими, инсектицидными, успокоительными и противоспазматическими свойствами. Амброксол отличается от бромгексина отсутствием метильной группы и наличием гидроксильной группы в пара-транспозиции циклогексильного кольца (рис. 1).

ПЕРВИЧНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АМБРОКСОЛА

Механизмы действия амброксола были тщательно исследованы в многочисленных фармакологических и клинических исследованиях на животных. Они разнообразны и включают мукокинетическое действие [19], мукоцилиарную активность [19], стимуляцию продукции сурфактанта [20, 21], противовоспалительное и антиоксидантное действие [22], а также локальные обезболивающие (анестетические) свойства [23, 24]. Рассмотрим подробнее некоторые их них.

Мукокинетическое действие

В исследованиях на животных (анестезированные кролики и морские свинки) амброксол достоверно и дозозависимо повышал бронхиальную секрецию [25]. Кроме того, он достоверно увеличивался объем жидкости в респираторном тракте животных (кролики) в течение 9 ч после назначения препарата [26]. Когда

Список литературы

  1. Houtmeyers E., Gosselink R., Gayan-Ramirez G., Decramer M. Effects of drugs on mucus clearance. Eur. Respir. J. 1999;14(2):452-67. PMID: 10515429.
  2. Rogers D.F. Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases. Respir. Care. 2007;52(9):1176-93; discussion 1193-7. PMID: 17716385.
  3. Fabbri L., Pauwels R.A., Hurd S.S.; GOLD Scientific Committee. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: GOLD Executive Summary updated 2003. COPD. 2004;1(1):105-41; discussion 103-4. DOI: 10.1081/COPD-120030163.
  4. Olivieri D., Zavattini G., Tomasini G., Daniotti S., Bonsignore G., Ferrara G., Carnimeo N., Chianese R., Catena E., Marcatili S. et al. Zavattini G., Tomasini G. et al. Ambroxol for the prevention of chronic bronchitis exacerbations: long-term multicenter trial. Protective effect of ambroxol against winter semester exacerbations: a double-blind study versus placebo. Respiration. 1987;51(Suppl 1):42-51. PMID: 3299567.
  5. Prevention of chronic bronchitis exacerbations with ambroxol (mucosolvan retard). An open, long-term, multicenter study in 5,635 patients. Respiration. 1989;55(Suppl):84-96. PMID: 2682872.
  6. Poole P.J., Black P.N. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary diseases: systematic review. BMJ. 2001;322(7297):1271-4. PMCID: PMC31920.
  7. Malerba M., Ponticiello A., Radaeli A., Bensi G., Grassi V. Effect of twelve-months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial). Pulm. Pharmacol. Ther. 2004;17(1):27-34. DOI: 10.1016/j.pupt.2003.08.004.
  8. Poole P.J., Black P.N. Preventing exacerbations of chronic bronchitis and COPD: therapeutic potential of mucolytic agents. Am. J. Respir. Med. 2003;2(5):367-70. PMID: 14719989.
  9. Caramia G., Gagliardini R., Ruffini E., Osimani P., Nobilini A. The management of cystic fibrosis with carbocysteine lysine salt: single-blind comparative study with ambroxol hydrochloride. J. Int. Med. Res. 1995;23(4):284-93. DOI: 10.1177/ 030006059502300409.
  10. Ratjen F., Wönne R., Posselt H.G., Stöver B., Hofmann D., Bender S.W. A double-blind placebo controlled trial with oral ambroxol and N-acetylcysteine for mucolytic treatment in cystic fibrosis. Eur. J. Pediatr. 1985;144(4):374-8. PMID: 3908111.
  11. Luerti M., Lazzarin A., Corbella E., Zavattini G. An alternative to steroids for prevention of respiratory distress syndrome (RDS): Multicenter controlled study to compare ambroxol and betamethasone. J Perinat Med. 1987;15(3):227-38. PMID: 3323457.
  12. Wauer R.R., Schmalisch G., Böhme B., Arand J., Lehmann D. Randomized double-blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome. Eur. J. Pediatr. 1992;151(5):357-63. PMID: 1396891.
  13. Siergiejko Z., Obrzut D., Rogalewska A.
  14. Gillissen A., Nowak D. Characterization of N-acetylcysteine and ambroxol in anti-oxidant therapy. Respir. Med. 1998;92(4):609-23. PMID: 9659525.
  15. Fegiz G. Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper abdominal surgery: double-blind Italian multicenter clinical study versus placebo. Lung. 1991;169(2):69-76. PMID: 1688356.
  16. Szmeja Z., Golusiński W., Mielcarek-Kuchta D., Laczkowska-Przybylska J.
  17. Hashizume T. Pulmonary alveolar proteinosis successfully treated with ambroxol. Intern. Med. 2002;41(12):1175-8. PMID: 12521210.
  18. Zhi Q.M., Yang L.T., Sun H.C. Protective effect of ambroxol against paraquat-induced pulmonary fibrosis in rats. Intern. Med. 2011;50(18):1879-87. PMID: 21921364.
  19. Disse B.G., Ziegler H.W. Pharmacodynamic mechanism and therapeutic activity of ambroxol in animal experiments. Respiration. 1987;51(Suppl 1):15-22. PMID: 3602598.
  20. Beubler E., Fischer R., Untersteiner G., Strohmaier W. Influence of the Surfactant Tyloxapol on Mucociliary Clearance in Human Respiratory Cystic Fibrosis Cells. Pharmacology. 2016;98(1-2):1-3. DOI: 10.1159/000444589.
  21. Robertson B. Pharmacological stimulation of surfactant secretion and surface-rant replacement. Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 1985;142:63-70. PMID: 3860397.
  22. Pfeifer S., Zissel G., Kienast K., Müller-Quernheim J. Reduction of cytokine release of blood and bronchoalveolar mononuclear cells by ambroxol. Eur. J. Med. Res. 1997;2(3):129-32. PMID: 9113503.
  23. Weiser T., Wilson N. Inhibition of tetrodotoxin (TTX)-resistant and TTX-sensitive neuronal Na(+) channels by the secretolytic ambroxol. Mol. Pharmacol. 2002;62(3):433-8. PMID: 12181417.
  24. Weiser T. Comparison of the effects of four Na+ channel analgesics on TTX-resistant Na+ currents in rat sensory neurons and recombinant Nav1.2 channels. Neurosci. Lett. 2006;395(3):179-84. DOI: 10.1016/j.neulet.2005.10.058.
  25. Pueschmann S., Engelhorn R.
  26. Miyata T., Kai H., Saito M., Okano Y., Takahama K., Nakagawa Mю, Kojima S.
  27. Kyle H., Robinson N.P., Widdicombe J.G. Mucus secretion by tracheas of ferret and dog. Eur. J. Respir. Dis. 1987;70(1):14-22. PMID: 3817064.
  28. Iravani J., Melville G.N. Mucociliary function of the respiratory tract as influenced by drugs. Respiration. 1974;31(4):350-7. PMID: 4152276.
  29. Bossi R., Braga P.C., Allegra L.
  30. Sanderson R.J., Paul G.W., Vatter A.E., Filley G.F. Morphological and physical basis for lung surfactant action. Respir. Physiol. 1976;27(3):379-92. PMID: 989610.
  31. Wirtz H.R.
  32. Kido H.,. Okumura Y., Yamada H., Mizuno D., Higashi Y., Yano M. Secretory leukoprotease inhibitor and pulmonary surfactant serve as principal defenses against influenza A virus infection in the airway and chemical agents up-regulating their levels may have therapeutic potential. Biol. Chem. 2004; 385(11)1029-34. DOI: 10.1515/ BC.2004.133.
  33. Cerutti P., Kapanci Y. Effects of metabolite VIII of bromexine (Na 872) on type II epithelium of the lung: an experimental and morphological study with reference to surfactant secretion. Respiration. 1979;37(5):241-51. PMID: 582471.
  34. Elemer G., Kapanci Y. Effect of ambroxol on pneumocyte Type II cell. A morphological and biochemical study. Curr. Probl. Clin. Biochem. 1983;13:47-55. PMID: 6653149.
  35. Tahvanainen J., Hallman M. Surfactant abnormality after endotoxin-induced lung injury in guinea-pigs. Eur. J. Respir. Dis. 1987;71(4):250-8. PMID: 3319662.
  36. Lachmann B., Tischer A.B., Grossmann G., Robertson B. Lung compliance and alveolar expansion in the artificially ventilated premature newborn rabbit after maternal treatment with ambroxol. Respiration. 1981;42(3):209-16. PMID: 7313347.
  37. Lachmann B., Fujiwara T., Chida S., Morita T., Konishi M., Nakamura K., Maeta H. Surfactant replacement therapy in the experimental adult respiratory distress syndrome (ARDS). Pulmonary Surfactant System. Amsterdam: Elsevier, 1983:231-5.
  38. Van Petten G.R., Mears G.J., Taylor P.J. The effects of NA872 on pulmonary maturation in the fetal lamb and rabbit. Am. J. Obstet. Gynecol. 1978;130(1):35-40. PMID: 579566.
  39. Dauberschmidt R., Kuckelt W., Bender V., Hieronymi U., Mrochen H., Winsel K., Zinsmeyer J., Meyer M. Effects of bromhexine metabolite VIII (NA 872) in an animal model of the respiratory distress syndrome. Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1980;16(2):135-43. PMID: 6783152.
  40. Felix K., Pairet M., Zimmermann R. The antioxidative activity of the mucoregulatory agents: ambroxol, bromhexine and N-acetyl-L-cysteine. A pulse radiolysis study. Life Sci. 1996;59(14):1141-7. PMID: 8831801.
  41. Gillissen A., Schärling B., Jaworska M., Bartling A., Rasche K., Schultze-Werninghaus G. Oxidant scavenger function of ambroxol in vitro: a comparison with N-acetylcysteine. Res. Exp. Med (Berl). 1997;196(6):389-98. PMID: 9089888.
  42. Lee C.S., Jang Y.Y., Song J.S., Song J.H., Han E.S. Ambroxol inhibits peroxynitrite-induced damage of alpha1-antiproteinase and free radical production in activated phagocytic cells. Pharmacol. Toxicol. 2002;91(3):140-9. PMID: 12427115.
  43. Stetinová V., Herout V., Kvetina J. In vitro and in vivo antioxidant activity of ambroxol. Clin. Exp. Med. 2004;4(3):152-8. DOI: 10.1007/s10238-004-0050-3.
  44. Beeh K.M., Beier J., Esperester A., Paul L.D. Antiinflammatory properties of ambroxol. Eur. J. Med. Res. 2008;13(12):557-62. PMID: 19073395.
  45. Jang Y.Y., Song J.H., Shin Y.K., Han E.S., Lee C.S. Depressant effects of ambroxol and erdosteine on cytokine synthesis, granule enzyme release, and free radical production in rat alveolar macrophages activated by lipopolysaccharide. Pharmacol. Toxicol. 2003;92(4):173-9. PMID: 12753420.
  46. Nowak D., Pierscinski G., Drzewoski J. Ambroxol inhibits doxorubicin-induced lipid peroxidation in heart of mice. Free Radic. Biol. Med. 1995;19(5):659-63. PMID: 8529925.
  47. Ottonello L., Arduino N., Bertolotto M., Dapino P., Mancini M., Dallegri F. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: evidence for a multistep mechanism. Br. J. Pharmacol. 2003;140(4):736-42. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705497.
  48. Moretti M., Marchioni C.F. An overview of erdosteine antioxidant activity in experimental research. Pharmacol. Res. 2007;55(4):249-54. DOI: 10.1016/j.phrs.2006.12.006.
  49. Severina I.S., Bussygina O.G., Pyatakova N.V., Khropov Y.V., Krasnoperov R.A. Ambroxol as an inhibitor of nitric oxide-dependent activation of soluble guanylate cyclase. Eur. J. Pharmacol. 2000;407(1-2):61-4. PMID: 11050291.
  50. Gibbs B.F., Schmutzler W., Vollrath I.B., Brosthardt P., Braam U., Wolff H.H., Zwadlo-Klarwasser G. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells. Inflamm. Res. 1999;48(2):86-93. DOI: 10.1007/s000110050421.
  51. Gibbs B.F., Wolff H.H., Grabbe J. Ambroxol inhibits IgE-dependent mediator secretion from human skin mast cells. Inflamm. Res. 2000;(49 Suppl 1):S17-8. DOI: 10.1007/PL00000162.
  52. Fois G., Hobi N., Felder E., Ziegler A., Miklavc P., Walther P., Radermacher P., Haller T., Dietl P. A new role for an old drug: Ambroxol triggers lysosomal exocytosis via pH-dependent Ca²+ release from acidic Ca²+ stores. Cell Calcium. 2015;58(6):628-37. DOI: 10.1016/j.ceca.2015.10.002.
  53. Su X., Wang L., Song Y., Bai C. Inhibition of inflammatory responses by ambroxol, a mucolytic agent, in a murine model of acute lung injury induced by lipopolysaccharide. Intensive Care Med. 2004;30(1):133-40. DOI: 10.1007/s00134-003-2001-y.
  54. de Mey C., Peil H., Kölsch S., Bubeck J., Vix J.M. Efficacy and safety of ambroxol lozenges in the treatment of acute uncomplicated sore throat. EBM-based clinical documentation. Arzneimittelforschung. 2008;58(11):557-68. DOI: 10.1055/s-0031-1296557.
  55. Hong J.S., Ko H.H., Han E.S., Lee C.S. Inhibition of bleomycin-induced cell death in rat alveolar macrophages and human lung epithelial cells by ambroxol. Biochem. Pharmacol. 2003;66(7):1297-306. PMID: 14505809.
  56. Koyama I., Matsunaga T., Harada T., Kikuno A., Hokari S., Komoda T. Ambroxol reduces LPS toxicity mediated by induction of alkaline phosphatases in rat lung. Clin. Biochem. 2004;37(8):688-93. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2004.02.004.
  57. Yang B., Yao D.F., Ohuchi M., Ide M., Yano M., Okumura Y., Kido H. Ambroxol suppresses influenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels. Eur. Respir. J. 2002;19(5):952-8. PMID: 12030738.
  58. Yamaya M., Nishimura H., Nadine L.K., Ota C., Kubo H., Nagatomi R. Ambroxol inhibits rhinovirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells. Arch. Pharm. Res. 2014;37(4):520-9. DOI: 10.1007/s12272-013-0210-7.
  59. Leffler A., Reckzeh J., Nau C. Block of sensory neuronal Na+ channels by the secreolytic ambroxol is associated with an interaction with local anesthetic binding sites. Eur. J. Pharmacol. 2010;630(1-3):19-28. DOI: 10.1016/j.ejphar.2009.12.027.
  60. Guo Z., Chen Y., Ding X., Huang C., Miao L. Simultaneous determination of ambroxol and salbutamol in human plasma by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study. Biomed. Chromatogr. 2016;30(11):1789-95. DOI: 10.1002/bmc.3754.
  61. Jauch R., Bozler G., Hammer R., Koss F.W., Karlsson M., Vitek E., Häring I., Beschke K., Hadamovsky S., Maass D., Wollmann R.
  62. Ishiguro N., Senda C., Kishimoto W., Sakai K., Funae Y., Igarashi T. Identification of CYP3A4 as the predominant isoform responsible for the metabolism of ambroxol in human liver microsomes. Xenobiotica. 2000;30(1):71-80. PMID: 10659952.
  63. Pride N.B., Vermeire P., Allegra L. Diagnostic labels applied to model case histories of chronic airflow obstruction. Responses to a questionnaire in 11 North American and Western European countries. Eur. Respir. J. 1989;2(8):702-9. PMID: 2806491.
  64. Prescott E., Lange P., Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection. Eur. Respir. J. 1995;8(8):1333-8. PMID: 7489800.
  65. Ericsson C.H., Juhász J., Jönsson E., Mossberg B. Ambroxol therapy in simple chronic bronchitis: effects on subjective symptoms and ventilatory function. Eur. J. Respir. Dis. 1986;69(4):248-55. PMID: 3545883.
  66. Matthys H., de Mey C., Carls C., Ryś A., Geib A., Wittig T. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in acute bronchitis. A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial vs. cefuroxime and ambroxol. Arzneimittelforschung. 2000;50(8):700-11. DOI: 10.1055/s-0031-1300276.
  67. Germouty J., Jirou-Najou J.L. Clinical efficacy of ambroxol in the treatment of bronchial stasis. Clinical trial in 120 patients at two different doses. Respiration. 1987;51(Suppl 1):37-41. PMID: 3299566.
  68. Fraschini F., Scaglione F., Scarpazza G., Marchi F., Calzavara M. Effects of a mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory diseases. Current Ther. Res. 1988;43(4):734–42.
  69. Cegla U.H.
  70. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P., Altose M.D., Bailey W.C., Buist A.S., Conway W.A. Jr, Enright P.L., Kanner R.E., O’Hara P. et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA. 1994;272(19):1497-505. PMID: 7966841.
  71. Casaburi R., Mahler D.A., Jones P.W., Wanner A., San P.G., ZuWallack R.L., Menjoge S.S., Serby C.W., Witek T. Jr. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2002;19(2):217-24. PMID: 11866001.
  72. Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W., Spencer S., Anderson J.A., Maslen T.K. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000;320(7245):1297-303. PMCID: PMC27372.
  73. Poole P.J., Black P.N. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;(2):CD001287. DOI: 10.1002/14651858.CD001287.
  74. Martinez C.H., Mannino D.M., Divo M.J. Defining COPD-Related Comorbidities, 2004-2014. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2014;1(1):51-63. DOI: 10.15326/ jcopdf.1.1.2014.0119.
  75. Montuschi P. Pharmacological treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006;1(4):409-23. PMCID: PMC2707800.
  76. Malerba M., Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008;4(8):1119-29. DOI: 10.1517/17425255.4.8.1119

Об авторах / Для корреспонденции

Сергей Львович Бабак, д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета МГМСУ
им. А.И. Евдокимова. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Тел.: (495) 609-67-00.
E-mail: sergbabak@mail.ru

Марина Валентиновна Горбунова, к.м.н., доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Тел.: (495) 609-67-00.
E-mail: mgorb@mail.ru

Андрей Георгиевич Малявин, д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Тел.: (495) 609-67-00.
E-mail: maliavin@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь