STROKE №2 / 2017
Новое понимание патогенеза болезни мелких церебральных сосудов
Institute for Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, University of Lübeck, Germany; INSERM U1038/BIG, CEA, Grenoble, France; Institute of Genetics and Biophysics, “Adriano Buzzati-Traverso”, IGB-CNR, Naples, Italy.
Болезнь мелких церебральных сосудов (БМЦС) является распространенной причиной сосудистой деменции и инвалидизации у пожилых людей.
Для профилактики или лечения БМЦС мало что можно сделать, кроме контроля факторов риска. Большинство случаев БМЦС развиваются спорадически, однако наличие наследственных форм заболевания дает возможность изучить молекулярные и клеточные механизмы, ведущие к развитию патологии микрососудов. Были опубликованы авторитетные обзоры, посвященные проблемам БМЦС [1–3]. В настоящей работе мы хотели бы расширить существующие концепции развития БМЦС, выделяя молекулярный путь, по всей видимости, участвующий в развитии нескольких хорошо изученных форм БМЦС, некоторые из которых являются наследственными. В качестве нового доказательства мы сосредоточим внимание на пигментном дерматозе (ПД), который, согласно последним данным, ассоциирован с патологией микрососудов головного мозга и сетчатки [4, 5]. Как будет показано ниже, ПД является БМЦС, встречающейся не у пожилых людей, а чаще в детском возрасте. Начало в молодом возрасте и отсутствие прогрессирования патологических изменений микрососудов приводит к развитию клинической картины, отличающейся от других БМЦС. Мы предлагаем термин «развивающаяся БМЦС» для этой формы клинического проявления.
ПД вызван мутациями в гене NEMO (NF-kappaB essential modulator), незаменимого модулятора транскрипции ядерного фактора (NF)-κB [6]. NEMO сохраняет жизнеспособность эндотелиальных клеток головного мозга и стабилизирует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [5]. У животных с дефицитом NEMO наблюдается разрежение сети церебральных капилляров и гипоперфузия центральной нервной системы (ЦНС). Прерывание обратной транскрипции трансформирующего фактора роста (TGF)-β-активированной киназы (TAK1) NEMO приводит к развитию аналогичных изменений. Интересно, что TGF-β также принимает участие в патогенезе аутосомно-рецесивной церебральной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CARASIL), аутосомно-доминантной артериопатии головного мозга с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL – Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) и сосудистых изменений при болезни Альцгеймера (БА) [7–11], что свидетельствует о центральной роли нарушения сигнального пути TGF-β в развитии нескольких форм БМЦС. Мы рассмотрим возможное значение этой концепции в отношении спорадической БМЦС.
Патологические изменения при БМЦС
Обычно БМЦС диагностируют по клиническим и нейровизуализационным критериям без проведения непосредственной визуализации микрососудов. По причине небольшого размера сосуды, включая мелкие артерии, артериолы, капилляры и венулы, не удается изучить с помощью ангиографии или других лучевых методов диагностики. В связи с этим патологоанатомические исследования сыграли важную роль в определении микрососудистой патологии. В спорадической БМЦС в мелких артериях и артериолах обнаруживают замещение гладких мышечных клеток сосудов фиброгиалином, утолщение стенки сосуда и последующее развитие частичной окклюзии [1]. В итоге окклюзия артериол может привести к развитию лакунарного инфаркта [12] также и при церебральной амилоидной ангиопатии, для которой характерно отложение амилоида в стенке артериол, при которой артериолы являются преобладающим уровнем патологических изменений.
Некоторые формы БМЦС развиваются на капиллярном уровне с количественным разрежением сети капилляров и такими качественными изменениями, как повышение извитости и фрагментация микрососудов. Базальная мембрана утолщена и содержит отверстия. Даже при гибели эндотелиальных клеток базальная мембрана, по-видимому, сохраняется, что приводит к появлению неперфузируемых, т.н. струнных сосудов (рис. 1, см. на цв. вклейке; рис. I в дополнительных данных on-line) [13]. Наличие струнных сосудов, содержащих только базальную мембрану, позволяет объяснить, почему разрежение микрососудистой сети не замечают, если окрашивание сосуда основано на обнаружении компонентов базальной мембраны, а не эндотелиальных клеток [14]. Периферические капилляры проницаемы для полярных веществ, но в ЦНС эндотелиальные клетки прочно связаны между собой плотными контактами и для них характерен низкий уровень трансцитоза.
Эти особенности клеток мелких сосудов являются основой ГЭБ, который ограничивает проникновение в ЦНС полярных веществ за исключением эссенциальных соединений, транспортирующихся через ГЭБ.
При БМЦС часто происходит повышение проницаемости ГЭБ, что продемонстрировано результатами клинической визуализации и данными патологоанатомических исследований [12]. Поскольку при БМЦС изменения в основном развиваются на уровне артериол и капилляров, объединение артериол, капилляров и венул в группу мелких сосудов оправдано.
CADASIL
CADASIL является наиболее распространенной моногенной БМЦС у взрослых европейцев с распространенностью от 1,3 до 4 на 100 тыс. населения [16]. Данные о ...