Новое в лечении подагры – фебуксостат

Обсуждается эффективность и безопасность нового непуринового производного ингибитора ксантиноксидазы – фебуксостата. Приводятся результаты фармакокинетических исследований, сравнительных с аллопуринолом клинических исследований препарата у больных, страдающих подагрой и/или с гиперурикемией, а также его взаимодействие с другими лекарственными средствами. Представлены особенности действия фебуксостата на пациентов с почечной и печеночной недостаточностью и основные побочные эффекты.

В лекарственной терапии подагры выделяют два подхода – проведение лечения в острый и “холодный” периоды. В первом случае используют нестероидные противовоспалительные средства, колхицин, глюкокортикостероиды, во втором – средства, снижающие содержание мочевой кислоты (МК) и предупреждающие развитие поражения почек, а также последующие острые атаки. В “холодный” период заболевания используют разнообразные фармакологические группы лекарственных средств, в частности урикозурические – пробенецид, ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол (А) (см. таблицу).

А является одним из основных и широко используемых препаратов в предупреждении обострений подагры. Однако его применение может быть ограничено из-за возможного развития побочных эффектов (вплоть до фатальных), отрицательного взаимодействия с другими препаратами (при совместном применении отмечается увеличение концентрации в крови теофиллина, варфарина, азатиоприна); тиазидовые диуретики увеличивают концентрацию в крови аллопуринола и повышают
его токсичность [2]; при комбинации с ампициллином или амоксициллином существенно возрастает частота кожной сыпи [3]. Все это диктует необходимость разработки альтернативных средств для предупреждения обострений заболевания. Одним из таких средств является новый препарат фебуксостат (Ф) – непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, фермента, метаболизирующий гипоксантин в ксантин и далее в мочевую кислоту (различия в химической структуре между Ф и А, возможно, обеспечили больным с гиперчувствительностью к последнему отсутствие таких реакций при лечении Ф [4]. Препарат зарегистрирован в США в 2009 г. (интересно
отметить, что с момента внедрения в клиническую практику А в 1964 г. и до февраля 2009 г. не было ни одного лекарственного средства, одобренного для лечения подагры) [5].

Фармакодинамика и фармакокинетика

В отличие от А, который ингибирует только окисленную форму ксантиноксидазы, Ф ингибирует обе изоформы – окисленную и восстановленную [6], благодаря высокому сродству препарата с молибденовым активным центром фермента.

Как показали экспериментальные исследования, Ф оказывает плейотропные эффекты, обусловленные его гипоуремическим действием. В экспериментах на крысах было показано, что диета с высоким потреблением фруктозы способствует увеличению содержания в крови мочевой кислоты, триглицеридов, инсулина, повышению артериального давления (АД) и нарушению функции почек [7]. Вместе с тем введение крысам Ф в отличие от контрольной группы животных существенным образом
снижало АД, концентрацию в крови уратов, триглицеридов и инсулина, а также значительно уменьшало давление в клубочках почки и констрикцию почечных сосудов. При нормальной диете препарат вызывал у крыс незначительные эффекты.

Интересные данные получены в эксперименте на кроликах, которым моделировали инфаркт миокарда [8]. Авторы обнаружили, что Ф, введенный на следующий день (ранний срок) после инфаркта миокарда, предупреждал или задерживал развитие хронической сердечной недостаточности, тогда
как введение препарата в поздние сроки (после 21-го дня) не оказывало протективного эффекта.

Фармакокинетика Ф изучена как на здоровых добровольцах, так и на больных подагрой и с гиперурикемией, при этом фармакокинетические показатели препарата в этих группах, а также
у мужчин, женщин и в зависимости от возраста различались несущественно. Это указывало на отсутствие необходимости изменять дозу препарата в зависимости от возраста и пола пациентов. После однократного приема внутрь Ф в дозах 40, 70 или 120 мг концентрация препарата в крови достигала максимального значения через час и составляла 1,53; 3,08 и 4,47 мкг/мл, площадь под кривой концентрации – 4,00; 6,93 и 11,31 мкг×ч/мл соответственно, что свидетельствовало о линейной зависимости концентрации от дозы препарата. Аналогичная зависимость выявлена и после многократного применения Ф [9, 10]. Ф обладает высокой связью с белками (99 %) и на стадии динамического равновесия имеет небольшой объем распределения – около 0,7 л/кг [11]. Период полувыведения составляет 8 часов, который возрастает при увеличении дозы. Препарат метаболизируется в печени путем конъюгации и в меньшей степени – за счет цитохрома Р450 с образованием активных метаболитов 67М-1, 67М-2 и 67М-4 [12]. Экскреция Ф происходит в основном через печень и только незначительная часть выводится через почки.

Взаимодействие фебуксостата с другими лекарственными средствами. Влияние пищи

R. Khosravan и соавт. (2008) [13] изучали на здоровых добровольцах влияние пищи и антацидов на фармакокинетику и фармакодинамику различных доз Ф: однократно 40 или 120 мг, после многоразового применения 80 мг до и после приема пищи, а также однократно 80 мг до и после приема антацида (800 мг магния и 900 мг алюминия). При приеме Ф одновремен...

В.В. Чельцов, А.И. Мартынов, Ю.Ш. Гущина, Т.С. Илларионова, Э.А. Коровякова