Новые данные о патогенезе спорадических случаев болезни мелких церебральных сосудов

Болезнь мелких церебральных сосудов (БМЦС), при которой поражаются мелкие артерии, артериолы, венулы и капилляры головного мозга, уже давно ассоциируется с когнитивными нарушениями и деменцией. К характерным патологоанатомическим особенностям БМЦС относятся: (1) васкулопатия мелких сосудов головного мозга [1]; (2) лакунарные инфаркты [2]; (3) микрокровоизлияния (лобарные или глубокие) [3]; (4) расширенные периваскулярные пространства (пространства Вирхова-Робина) [4, 5]; (5) очаговые или диффузные изменения белого вещества головного мозга – БВГМ (часто выглядящие как гиперинтенсивные очаги на магнитно-резонансных томограммах) [6];­ (6) микроинфаркты [7, 8]. БМЦС характеризуется целым спектром аномалий, при этом с прогрессированием болезни у большинства пациентов появляются признаки и ишемических, и геморрагических поражений той или иной степени выраженности [9]. При БМЦС часто встречаются поражение БВГМ, расширенные периваскулярные пространства, лакунарные инфаркты и глубокие микрокровоизлияния, сосуществующие с липогиалинозом [10], тогда как кортикальные микроинфаркты и лобарные микрокровоизлияния более часто развиваются при церебральной амилоидной ангиопатии [11]. Такие патологические изменения также часто сопровождают клинические проявления болезни Альцгеймера, и раньше их можно было обнаружить только при посмертном гистопатологическом исследовании [12], а теперь, с появлением методов современной визуализации, их можно увидеть при жизни [13]. Несмотря на улучшение клинических и радиологических маркеров, доступных для характеристики БМЦС, ни один из них не является специфичным для БМЦС, и остаются еще ряд других факторов, нуждающихся в определении.

Цель настоящей работы заключалась в изучении четырех новых факторов, участвующих в патогенезе БМЦС, с особым акцентом на эндотелиальной дисфункции, которая приводит к разрушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а также в обсуждении потенциальных будущих терапевтических стратегий. В настоящем обзоре рассмотрели следующие 4 фактора: (1) артериальная гипертензия (АГ) и потребление соли; (2) инфекции и воспаление; (3) взаимное влияние крупных и мелких артерий; (4) взаимодействия между клетками в ГЭБ. Для комплексного изучения патогенеза БМЦС, читатели могут ознакомиться с уже опубликованными обзорами [1, 10, 14].

Патологический каскад БМЦС: роль артериальной гипертензии и соли

Наиболее распространенным фактором риска развития­ БМЦС является АГ, однако зачастую­ одновременное воздействие оказывают несколько факторов [15], как в гипотезе динамического многоугольника, объясняющей развитие сосудистых когнитивных нарушений (СКН) [16]. Согласно классической, т.н. лакунарной гипотезе, лакунарные повреждения связаны с окклюзией мелких перфорантных церебральных артерий (подробное обсуждение было опубликовано ранее [17, 18]). В классической схеме, сосудистые факторы риска (СФР), такие как АГ, индуцируют развитие васкулопатии с последующей тромботической окклюзией и образованием лакунарного инсульта (рис.1, путь слева; см. на цв. вклейке). Однако у пациентов с лакунарным инсультом редко выявляют окклюзию сосуда, в то время как васкулопатия и дезинтеграция стенки артериолы являются частыми находками [2]. При БМЦС часто назначают антиагрегантную терапию, например аспирин или клопидогрел, с целью предотвращения окклюзии микрососудов. Однокомпонентная антиагрегантная терапия приводит к успешному снижению риска развития повторного инсульта на ~30% [19].

Тем не менее, по всей видимости, развитие БМЦС не совсем зависит от уровня артериального давления, несмотря на наличие очевидных изменений в структуре артериол, связанных с АГ. В нескольких исследованиях предложили альтернативный каскад событий, которые также могут лежать в основе патогенеза БМЦС (рис. 1, справа; см. на цв. вклейке), хотя классический путь, связанный с СФР, по прежнему объясняет важные аспекты БМЦС. В альтернативном каскаде ключевую роль играет эндотелий [15]. В двух моделях системной АГ с участием грызунов, крыс со спонтанной гипертензией (КСГ) и КСГ, предрас­положенных к развитию инсульта (КСГПИ), выявили эндотелиальную дисфункцию в виде снижения экспрессии фосфорилированной эндотелиальной синтазы оксида азота [20] и разрушения ГЭБ соответственно [21]. У КСГ и КСГПИ были аналогичные степени АГ, но различные степени повреждения БВГМ [22]. У КСГПИ появляется повреждение эндотелия, белковой матрицы, глиальных клеток и миелина задолго до развития гипертензии, что указывает на предрасположенность к БМЦС, с дальнейшим повреждением при развитии гипертензии [23, 24].­

Эти данные свидетельствуют о том, что не только АГ, но и другие факторы способствуют развитию повреждений БВГМ, например взаимодействие генотипа и окружающей среды. У людей с гиперинтенсивными очагами в БВГМ (ГБВГМ) можно наблюдать разную работу генов [25]. При проведении исследования с использованием результатов магнитно-резонансной томографии у пациентов с БМЦС продемонстрировали не только то, что АГ может быть предиктором появления ГБВГ...

М. Ихара, И. Ямамото