Новые молекулярные подтипы немелкоклеточного рака легких и возможности их лечения

Тактика лечения аденокарциномы легкого строится на основании идентификации молекулярно-генетических нарушений.
В течение последних 10 лет выявлена большое число подтипов этого заболевания, связанных с различными нарушениями. Активирующие мутации гена BRAF определяют патогенез 1–4% аденокарцином легкого. Наличие этих молекулярных нарушений коррелирует с курением в анамнезе. Использование ингибиторов BRAF в комбинации с ингибиторами MEK в данной группе пациентов позволяет достигать клинического эффекта у 75% больных и 13–15 месяцев без прогрессирования заболевания. Разработка оптимального алгоритма скрининга опухолей легкого железистой природы на наличие в т.ч. мутаций BRAF позволит существенно улучшить результаты лекарственной терапии для данной группы пациентов.

На протяжении последних 10 лет немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) служит своеобразным образцом демонстрации возможностей направленного блокирования отдельных измененных на молекулярном уровне. Так, на фоне цитотоксической терапии выживаемость пациентов с аденокарциномой легкого не превышала 12–14 месяцев, в то время как после выявления активирующих мутаций EGFR, ALK или ROS1 общая продолжительность жизни при использовании соответствующих таргетных препаратов значительно превышает 30 месяцев [1, 2]. Для отдельных молекулярных нарушений, таких как мутации EGFR и транслокации ALK, выявленных при НМРЛ первыми, существует уже несколько поколений таргетных препаратов, последовательное применение которых определяется не только первичным молекулярным нарушением, но и генетическим профилем резистентности [3, 4].

Поиск молекулярных нарушений, имеющих активирующее значение при различных опухолях, в частности при НМРЛ, позволил выделить большое число отдельных подтипов. Любопытно, что активирующие мутации гена BRAF являются одним из наиболее частых видов молекулярных нарушений при рассмотрении всех опухолей в целом. В рамках программы Cancer Genome Atlas активирующие мутации этого типа были выявлены с различной частотой при раке толстой кишки, папиллярном раке щитовидной железы, холангиокарциноме и немелкоклеточном раке легкого [5–9].

Эпидемиологические исследования, направленные на определение частоты молекулярных нарушений, показали, что мутации BRAF встречаются у 1–3% пациентов с аденокарциномой легкого [10, 11]. В отличие от прочих активирующих мутаций, например ALK или EGFR, выделить группу с более высокой вероятностью наличия мутации BRAF оказалось сложнее. Так, средний возраст больных с наличием этого молекулярного нарушения составил 65 лет, что соответствует среднему возрасту больных НМРЛ.

В одном из исследований была выявлена сильная корреляция между наличием мутаций BRAF и женским полом, которая однако в последующих работах не была подтверждена [12, 13]. Любопытной клинической особенностью пациентов с данным подтипом опухолей легкого стала крайне высокая частота ее выявления среди курильщиков [12–14]. Тем не менее около 20–30% опухолей с мутацией BRAF не были связаны с курением, что не позволяет исключить никогда не куривших пациентов из проведения анализа молекулярного статуса этого гена. В отличие от мутаций EGFR, встречающихся существенно чаще среди лиц азиатского происхождения, активирующие мутации BRAF в равной мере имеют место у всех этносов с некоторой тенденцией к меньшей встречаемости у...

Ф.В. Моисеенко, А.А. Кудрявцев, А.В. Мыслик, Н.М. Волков