Фарматека №8 (301) / 2015
Новые направления в таргетной терапии немелкоклеточного рака легкого
(1) ГБОУДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения РФ, Москва; (2) ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва
Группа немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) составляет 85% всех раков легкого, одного из самых распространенных онкологических заболеваний. Около десяти лет назад единственной терапевтической возможностью для пациентов с НМРЛ была цитотоксическая терапия. В настоящее время в онкологии наступила эра таргетной терапии и персонализированного подхода к выбору тактики лечения пациентов со злокачественными новообразованиями, в т.ч. и НМРЛ. Исследование генетических нарушений привело к созданию таргетных препаратов для лечения данного типа опухоли – одни из них оказались высокоэффективными и уже успешно применяются в клинической практике, другие находятся на различных стадиях клинических испытаний. В данной статье рассматриваются молекулярно-генетические нарушения при НМРЛ, их клиническое значение и возможности применения таргетной терапии.
По распространенности среди злокачественных новообразований рак легкого занимает первое место у мужчин и четвертое у женщин. В 2013 г. в России выявлено порядка 50 тыс. новых случаев рака легкого. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 52% [1]. Группа немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) составляет 85% всех раков легкого. Среди гистологических типов НМРЛ выделяют аденокарциному, плоскоклеточный рак, аденоплоскоклеточный, крупноклеточный рак. Первые два типа составляют 80–90% от всех НМРЛ.
В настоящее время в онкологии наступила эра таргетной терапии и персонализированного подхода к выбору тактики лечения пациентов со злокачественными новообразованиями. Для НМРЛ определение гистологического типа опухоли и его генетических нарушений служит неотъемлемой частью диагностики и лечения пациентов с данной нозологией. В этой статье рассматриваются молекулярно-генетические изменения при НМРЛ и их клиническое значение.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), также известный как HER1, или ErbB1, относится к подсемейству тирозинкиназных рецепторов. Нарушения в гене EGFR вызывают активацию сигнальных путей Ras/Raf/Mek/Mapk и PI3K/Akt/mTOR, что приводит к пролиферации опухолевых клеток, инвазивному росту, метастазированию и стимуляции опухолевого неоангиогенеза. Мутации в гене EGFR встречаются в 15–40% случаев НМРЛ и характерны для аденокарцином, чаще встречаются в азиатской популяции, среди женщин, некурящих [2–4]. 18–21-я экзоны гена EGFR кодируют тирозинкиназный домен рецептора, и мутации в этих регионах определяют чувствительность к терапии низкомолекулярными ингибиторами EGFR.
К наиболее распространенным мутациям относятся делеции в 19-й экзоне и мутация p.L858R в 21-й экзоне гена EGFR, реже встречаются мутации в 18-й и 20-й экзонах этого гена [5].
Гефитиниб и эрлотиниб – ингибиторы EGFR первого поколения, блокирующие внутриклеточный тирозинкиназный домен рецептора, ингибируя дальнейшую передачу сигнала по сигнальному пути [6]. Клинические исследования IPASS, NEJSG 002, WJTOG3405, OPTIMAL, EURTAC показали, что пациенты с поздней стадией НМРЛ, имеющие активирующие мутации в гене EGFR и получавшие гефитиниб/эрлотиниб в первой линии терапии, имеют лучшие показатели выживаемости, времени без прогрессирования заболевания и ответа на терапию по сравнению с пациентами, получавшими стандартную химиотерапию [7–10]. В мае 2013 г. эрлотиниб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в качестве препарата первой линии терапии пациентов с поздней стадией НМРЛ, имеющих активирующие мутации в гене EGFR. На сегодняшний день Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) рекомендуют селективный отбор пациентов, основанный на статусе мутаций гена EGFR, для назначения низкомолекулярных ингибиторов EGFR.
К сожалению, у большинства пациентов с НМРЛ, получавших терапию низкомолекулярными ингибиторами EGFR, в течение года с момента назначения препарата развивается вторичная резистентность. В 50% случаев причиной такой резистентности служит появление мутации T790M в 20-й экзоне гена EGFR [11]. Кроме того, описано появление нескольких редких мутаций в гене EGFR: L747S, D761Y, T854A [11, 12]. К другим причинам возникновения вторичной резистентности относятся амплификация гена c-MET (примерно в 20% случаев), гистологическая трансформация в мелкоклеточный рак легкого (примерно 6% пациентов), амплификация гена HER2 (12%) и мутации в гене BRAF (1%) [13, 14]. Существуют разные мнения относительно механизмов возникновения вторичной резистентности. Некоторые исследователи полагают, что определенные опухолевые клетки уже изначально несут мутацию и начавшееся лечение ...
